乙型肝炎的预防和治疗研究进展.doc

乙型肝炎的预防和治疗研究进展?特别关注?乙型肝炎的预防和治疗研究进展杨芳杨春苏建家乙型肝炎病毒(hepatitisbvirus,hbv)感染是一个全球性的卫生问题,全世界慢性感染者约有3.5亿人,每年约100万人死于hbv感染所致的肝衰竭,肝硬化和原发性肝细胞癌.我国是hbv的高感染区,总的感染人数约1.3亿,每年有近30万人死于各类末期肝病及重症肝炎.国内外研究结果一致认为,hbv持续感染是肝癌最重要的病因之一.因此探讨对乙型肝炎的预防和治疗有着非常重要的意义.本文就目前这方面的研究和进展做一综述.一,乙型肝炎病毒感染的预防主,被动免疫预防乙肝的应用,给预防乙型肝炎与乙型肝炎病毒携带,提供了有效的方法.主动免疫主要是利用乙肝疫苗的接种,让机体主动产生保护性抗体antihbs.被动免疫主要利用现成的antihbs即乙肝病毒免疫球蛋白(hbig)给予易感机体即时的保护作用.1.乙肝疫苗:乙肝疫苗是通过使用灭活的hbsag或基因合成的hbsag注射或其他途径免疫人体,使人产生抗体,从而抵御hbv的侵袭.目前应用的主要有以下几种疫苗:血源性乙肝疫苗;基因工程乙肝疫苗;dna疫苗;含前s蛋白的乙肝基因疫苗;联合疫苗;乙肝合成肽疫苗;口服疫苗;单剂量疫苗.莫兆军等报道对广西壮族自治区隆安县5个村的4686人进行调查,检测血清hbv标志物乙肝病毒表面抗原(hbsag),乙肝病毒表面抗体(抗一hbs)和乙肝病毒核心抗体(抗一hbc).结果显示:019岁人群中乙肝疫苗免疫组的hbv感染率显着低于未免疫组和免疫史不详组;乙肝疫苗首针在出生后<24h内接种的人群其hbsag阳性率为0.9%,显着低于16天接种者(2.8%)和7天接基金项目:广西壮族自治区自然科学基金资助项目(桂科基0836009z);广西研究生教育创新计划项目(2009105981002m185)作者单位:530021南宁,广西医科大学附属肿瘤医院实验研究部通讯作者:杨春,电子信箱:cxlyang163.corn?12?种者(2.8%);1985年019岁人群的hbsag阳性率为16.6%,hbv感染率为57.0%;1995年的分别为7.2%和24.0%;2005年的分别为2.4%和9.8%;每隔10年呈现显着下降.说明乙肝疫苗免疫取得良好效果,首针及时接种率高的人群hbv感染率低于未及时接种人群;乙肝疫苗长期免疫地区免疫人群的hbv感染率大幅度下降.虽然接种乙肝疫苗后大幅度降低了人群中的乙肝表面抗原检出率,但在短期内还不能降低国人的急性乙肝发病率.因为我国的新生儿乙肝疫苗免疫接种范围还不广泛,尤其在一些边远的山区和农村,新生儿乙肝疫苗的接种率很低.因此,扩大乙肝疫苗免疫范围显得尤为重要.2.乙肝病毒免疫球蛋白:hbv可通过垂直传播感染新生儿.在实行免疫预防程序后,婴儿通过产程和产后感染hbv的途径得到了有效的控制.但hbv宫内感染难以阻断,是形成慢性乙肝的主要途径和原因.阻断hbv母婴传播是控制乙肝流行及预防hbv感染相关肝病的关键.寻找有效阻断hbv母婴垂直传播尤其是阻断hbv宫内感染的预防措施已成为世界上控制乃至消灭乙型肝炎的关键课题.温慧报道对产检乙肝大三阳的60位孕妇应用乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒宫内传播,产后1年婴儿血清中hbsaghbvdna阴性率观察组为93.34%,对照组为20%(p<0.005).提示大三阳孕妇hbig可有效阻断乙肝病毒母婴宫内传播.虽然目前应用乙肝免疫球蛋白对阻断乙肝病毒宫内感染起到了积极的作用.但是也有报道称孕晚期经过3次200iu免疫球蛋白肌内注射,胎儿的宫内感染率没有明显下降.二,乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗关键是抗病毒治疗,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗.自从有了一些疗效肯定的抗病毒药物(特别是核苷类),慢性乙型肝炎的治疗终于看到了一线希望.通过10年来的抗病毒治疗,重症乙型肝炎明显减少,许医学研究杂志2011年4月第40卷第4期?特别关注?多肝硬化患者病情得到有效的缓解,这是所有治疗肝病的医生所公认的.1.核苷和核苷酸类似物聚合酶抑制剂:用于抗hbv的核苷类似物,其作用机制为在体内磷酸化生成三磷酸核苷类似物,具有抑制病毒dna聚合酶的作用,终止dna链的延长和合成,从而达到抑制病毒复制的作用.拉米夫定是当前用于抗乙肝病毒临床治疗较普遍的核苷类药物的典型代表,通过抑制hbvdna反转录酶和dna多聚酶的活性而起抗hbv作用.胡瑞钺报道,用拉米夫定治疗35例慢性乙型肝炎患者60周后,hbvdna转阴率为48%,hbeag阴转率为27%,alt复常率为68%,显着高于双盲安慰剂组的16%,3%和35%(p<0.005).近年拉米夫定显示其耐药性,在治疗后hbvdna又复阳性主要是hbv的ymdd变异所致.但是对hbeag阳性的慢性乙肝患者拉米夫定仍然是治疗的一线用药.2.细胞因子类:干扰素是细胞因子类抗病毒药,既能抑制病毒复制,又能调节宿主免疫功能.干扰素治疗能使dcs的抗原递呈能力增强.进一步提高机体的免疫应答水平,增加清除病毒的机会.其作用机制在于阻断病毒繁殖和复制,但不能进入宿主细胞直接杀灭病毒,而是与细胞膜接触并在细胞内产生一种特殊蛋白质即抗病毒蛋白,抑制病毒mrna信息的传递,从而阻止病毒在宿主细胞内繁殖.熊墨龙报道用重组人干扰素仅一1b对45例慢性乙型病毒性肝炎患者行抗病毒的临床治疗,结果提示治疗组hbeag和hbvdna转阴率分别为42.22%和46.66%,显着高于对照组的转阴率9.52%和7.14%.证实干扰素ol一1b具有明显的清除和抑制乙型肝炎病毒的作用.ifn治疗慢性乙型肝炎的疗效肯定,不引起病毒变异耐药,显效后疗效持久,提高了患者的生存质量.但是,ifn有较严格的适应证,部分患者尚有明显的不良反应,而且60%70%的乙型肝炎患者对ifnot治疗无应答.3.胸腺肽:胸腺肽是一种生物活性物质,能诱导淋巴细胞分化,增生与成熟,对机体免疫具有调节功能,并可增强巨噬细胞吞噬和抗原递呈功能.可以缓解chb患者病情,抑制hbv复制,而无明显不良反应.lino等报道对316例chb患者随机给予1.6mg和0.8mg胸腺肽单独治疗24周,停药1年后检测30%病人的hbvdna清除,22.8%的病人hbeag转阴.临床研究也表明胸腺肽仅单用的治疗作用好于干扰素仅.4.rnai干扰:rna干扰(rnainterference,rnai)技术是指利用2l23bp小干扰rna(smallinterferingrna,sirna)诱导特异靶基因mrna降解的过程.有报道称将腺病毒一shrna表达载体注射到重组腺病毒的hbv转基因小鼠体内4天后,发现处理组血清hbsag分泌较对照组平均下降56倍;而hbeag平均下降34倍,抑制作用可以持续13天;感染后4天肝内hbvrna转录水平下降5倍,20天平均下降79倍.王新宇等报道,基于反转录病毒载体的rna干扰质粒312i对phbv3.8表达有明显的抑制,hbsag和hbeag分别为阴性对照组的39%和41%,差异均有显着性(p=0.001,p=0.000).核心颗粒dna水平显着低于阴性对照组(21.3%1.1%vs100.0%10.6%,p=0.0046).gaoyf等报道用3种不同的amirnahbv质粒转染hepg2.2.15细胞后,72h和96h对培养上清中hbsag和hbeag的抑制率有显着性差异(p<0.01);在稳定转染的细胞克隆中,对hbvdna拷贝数的抑制率分别为33.4%3.0%,60.8%2.3%和70.1%3.3%.并且提示microrna将是一个治疗慢性hbv感染很有前景的治疗方法.rnai与传统的抗病毒治疗方法相比具有很多优点,rnai可针对hbv保守区域进行治疗,避免病毒变异逃避攻击,不引起非特异的细胞免疫反应.但是目前rnai对hbv的治疗作用多数还只是在实验室研究阶段,用于临床的报道罕见.5.中草药:(1)地耳草和复方甘草酸苷:复方甘草酸苷是从中药甘草中提取的一种具有强力肝细胞膜保护作用的b一体甘草酸生物活性物质,能降低血清谷丙转氨酶.杨景毅使用复方甘草酸苷治疗慢性乙型肝炎患者60例,结果证实b一体甘草酸治疗慢性乙型肝炎,4周可使tbil,alt,ast等主要肝功能指标明显改善,临床症状好转.(2)绿茶,地耳草和大黄:绿茶,地耳草(又名田基黄)和大黄可以抑制hbsag,hbeag的表达作用.junxu等通过体外培养病毒细胞系,发现绿茶提取物对hbsag,hbeag的表达均有强烈的抑制作用,并且检测得到绿茶提取物能有效抑制乙肝病毒dna的复制,降低复制中间产物和cccdna的量,同时绿茶提取物还能干扰病毒mr.na的转录.此外,绿茶提取物对葡萄糖苷酶有抑制作用,而葡萄糖苷酶是病毒加工合成糖蛋白和糖脂.13.?特别关注?必不可少的.向毓明报道复方大黄对hepg2.2.15细胞4天和8天的半数毒性浓度(td50)分别为1.73和1.06(p<0.05);对hbeag4天和8天的治疗指数(ti)分别为2.84和5.30(p<0.01),证实复方大黄可抑制hepg2.2.15细胞分泌hbeag,具有体外抗乙型肝炎病毒的作用.潘小姣等报道田基黄不同提取物含药血清能抑制hepg2.2.15细胞分泌hbeag和hbsag,抑制率达79.79%和57.22%(p<0.05).(3)苦参碱:苦参素(matrine)是从豆科槐属植物苦参中分离出来的一种单体化合物,具有抗炎,抗病毒及抗肿瘤等药理作用,能抑制hbvdna复制.治疗急性,慢性乙型肝炎均有较好的疗效.李继强等报道在体外细胞实验中,苦参碱可明显降低培养细胞胞质核心颗粒hbvdna的水平,抑制hbvdna复制,对细胞培养上清中分泌的hbv抗原亦有较强的抑制作用.原志远以干扰素为对照组研究苦参碱抗乙肝病毒的作用时,发现苦参碱具有明显的抗乙肝病毒作用,其临床疗效与干扰素相似,且具有不良反应轻的优点.(4)茵陈和丹参:茵陈对流感病毒,肝炎病毒均有抑制作用,临床应用十分广泛,常用来治疗急性黄疸型肝炎,乙型肝炎和急,慢性胆囊炎,以及防治新生儿溶血症等.姚艳红等报道复方茵陈片可抑制hepg2.2.15细胞hbsag,hbeag的复制和表达,对细胞培养上清和细胞内dna复制有抑制作用,并且该药物的抗病毒作用具有一定的剂量相关性.汪波报道对100例慢性乙型肝炎患者给予丹参强肝胶囊每次7粒,每日2次,口服.以3个月为1疗程,连服2个疗程,结果显示治疗组患者中25人的hbeag转阴(25%),其中17人出现e抗体(17%),对照组5人转阴(15.6%),其中2人出现e抗体(6.25%);治疗组hbvdna转阴35人(35%),对照组转阴5人(15.6%),差异显着(p<0.01).三,结语综上所述,乙型肝炎的预防和治疗方案多种多样.但是乙肝仍然还是以预防为主.在预防方面乙型肝炎疫苗仍然是最有效的方法;治疗方面目前多认为采用联合(如干扰素联合拉米夫定),序贯治疗(如先用拉米夫定后接替干扰素)及长疗程治疗的较完整的治疗方案;并应针对不同病人采取不同的治疗措施(即个体化治疗).目前这些问题均在摸索过程中.但是还有很多有潜力,不良反应小,价格低廉的?14?药物还待与进一步的开发,例如中药治疗,将是一类很有前景的药物.参考文献1ganemd,princeam.hepatitisbvirusinfectionnaturalhistoryandclinicalconsequences.nengljmed,2004,350:1181192莫兆军,沈立萍,杨进业,等.乙型肝炎疫苗长期免疫与乙型肝炎病毒感染血清流行病学变化的关系j.中国计划免疫,2007,13(5):2162183刘崇柏,苏崇鳌.中国乙型肝炎疫苗免疫及存在的问题j.中国流行病学杂志,2004,25(5):3773784温慧.乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒宫内传播疗效探讨j.中国医疗前沿.2009,4(1):19,435刘晓蓉,吴友惠.乙肝免疫球蛋白孕期阻断治疗效果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