生儿抗菌药应用问题.ppt

新生儿抗菌药物应用的相关问题,重庆医科大学附属儿童医院 余加林,抗生素与抗菌药物,抗菌药物（antibacterials，antimicrobial drugs）： 具有杀灭或抑制细菌生长的药物的总称，包括决大多数抗生素、化学药物（磺胺类、喹诺酮类）等 抗生素（antibiotics）： 由某些细菌、真菌或其他微生物在生活过程中产生的代 谢产物，包括： 抗细菌抗生素 抗真菌抗生素 抗肿瘤抗生素 免疫抑制抗生素,新生儿抗菌药物代谢特点,药物对机体的作用（或效应）依赖于： - 药物的体内浓度 - 多数用血药浓度代表 * 取决于药物在体内的:,吸收 分布 代谢 排泄,吸收与给药途径密切相关,口服给药对早产儿和早期新生儿不适合： - 胃内缺乏必要的酸度： * 早产儿出生后1w内几乎没有胃酸分泌 * 新生儿初生时胃液pH接近中性 * 第2天有短暂下降，以后再度回升至中性 - 胃排空延迟易使药物到达肠道的时间较长 - 胃食道反流 肌肉注射：吸收取决于局部血液灌注和药物沉积面积 - 肌肉组织少、局部血液灌注不足 * 缺氧、低体温或休克 - 可能进入皮下 - 硬结或脓肿、储库效应: 小早产儿,吸收与给药途径密切相关,静脉注射：早产儿和新生儿最理想的给药途径 应注意： - 最好用微量泵。 - 用脐血管要小心， 脐静脉、脐动脉给药 有分别引起肝坏死、 肢体或肾坏死的危险,新生儿抗菌药物分布特点,新生儿体液占体重的比例高80%（1岁70%，成人60%） - 水溶性药物在细胞外液中容易稀释 血浆白蛋白因素： - 联结力低：血浆白蛋白不足，且以胎儿白蛋白为主 - 游离药浓度增加：药性增强易中毒、半衰期缩短 - 影响联结： * 高胆红素，低血pH值，降低联结，易药物中毒 * 受体竞争：机阴离子药（磺胺类等）:游离胆红素 核黄疸,新生儿抗菌药物代谢特点,肝脏 - 孕29w，肝脏代谢酶的活性只有成人的36%， - 葡萄糖醛酸转移酶等活性低,约1周内 * 氯霉素的“灰婴综合征” - 出生1周后，葡萄糖醛酸转移酶等活性逐渐达成人水平 - 酶诱导剂的应用 - 某些药物用常见剂量，药效可能降低,主要从肾脏，其次从肠道、胆道和肺排出,肾小球和肾小管: - 肾血流量及肾小球滤过率均不足成人的40% 早产儿更低 - 1w后肾小球滤过率增加，但球管不平衡 且持续几个月 抗菌药物在体内蓄积中毒 日龄越小，出生体重越轻，药物半衰期越长 例如：,新生儿抗菌药物排泄特点,新生儿抗菌药物排泄特点,血药浓度监测,新生儿的药理学复杂 NICU广泛应用新药，极低体重儿已能成活，但缺乏这类人群的常见药代动力学资料 新生儿的药物毒性反应高(24%)儿童及成人为 6%17%。 新生儿需监测的抗菌药物： - 氨基糖苷类 - 万古霉素,新生儿抗菌药物预防用药与经验性用药,不延误最佳的治疗时机 在孕周小于33周的早产儿中有超过90%的患儿在暖箱中曾接受过多种抗菌药物的治疗 Clark RH. Pediatrics 2006,117:1979-1987 感染发生率与孕周及出生体重呈负相关，BW1000g其发生多重感染可高达40% Stoll BJ.Pediatrics 2002,110:285-291,病理组织证实的学绒毛膜羊膜炎,Lahra and Jeffrey, AJOBGYN, 190:147, 2004,20-24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,0,10,20,30,40,50,60,70,组织学绒毛膜羊膜炎%,孕龄 (十足周龄),n= 261,n= 139,n= 200,n= 164,n= 236,n= 284,n= 375,n= 380,n= 539,n= 580,n= 770,新生儿抗菌药物预防用药与经验性用药,根据流行病学资料选药 新生儿早发败血症中最常见GBS和大肠埃希菌(90%) Stoll BJ. Pediatrics 2011,127:817-826 早产儿早发败血症中，53%由G-杆菌引起(大肠埃希菌41%,GBS仅1.8),大肠埃希菌77%-85%对氨苄西林耐药,仅3%-8%对庆大霉素耐药,对第三代头孢菌素几乎均敏感头孢菌素类. 足月儿早发感染，GBS依旧最常见青霉素类 Stoll BJ. Neonatal Research Network, 2002-2003. Pediatr Infect Dis J 2005,24:635-639 Barcaite E,Int J Gynaecol Obstet 2012,117:69-73.,真菌感染在NICU的早产儿中越来越普遍 VLBW发生率约为2%-4%，ELBW 10%-28% McCrossan BA, Fetal and Neonatal Edition 2007,92:F454-F458 患侵入性念珠菌感染VLBW中75%死亡或造成神经系统的损害 Healy CM. Neo Reviews 2008,9:e562-570 减少真菌定植可防止侵入性真菌感染 Ganesan K.Arch.Dis Child.Fetal Neonatal Ed.2009,94:F275-278 高危因素：极早早产儿、VLBW、ELBW，长期静脉营养、多重抗生素、免疫抑制剂的患儿，常需系统性预防使用抗真菌药物 两性霉素B和氟康唑 制霉菌素,抗真菌药物预防与经验性用药,新生儿不同阶段抗菌药物经验性应用,早期新生儿（1w内） 抗生素使用原则： - 轻微及一般感染，接受2联抗生素，阿莫西林+丁胺卡那 - 分娩期已预防性使用抗生素24h, 头孢噻肟+丁胺卡那 - 疗程:没有感染仅接受2天最大剂量的抗生素 有明确早发感染，临床表现明显好转及CRP恢复正常 脓毒血症至少使用1周 G-杆菌脑膜炎至少使用3周,晚期新生儿抗菌药物经验性应用,生后2-4周的新生儿 系统感染(如败血症)，肺炎、脑膜炎、尿路感染及浅表皮肤感染 病原体常常来自外界环境，皮肤、呼吸道、胃肠道、泌尿道等定植菌的侵入 VLBW晚发败血症中，G+菌70.2%,且CoNS 47.9% 国内新生儿败血症G+占87.8%-89.2%，其中表葡菌占50% 药敏： - 金葡菌、表葡菌均对多种抗生素耐药，对青霉素耐药率100%，对 苯唑西林及红霉素的耐药率达60%以上，万古霉素敏感率100% - G-菌对氨苄西林耐药率近100%，哌拉西林/他唑巴坦敏感性高达 92.3%，对泰能96.2%。 万古霉素不作为首选，常选第三代头孢菌素,抗菌药物的耐药问题,氨苄西林： - Hyde等:6天早产儿血或脑脊液中分离的大肠埃希菌，耐药率从1998年的29%上升到2000年的84% - 美国96例新生儿败血症中已有45%对氨苄西林耐药 - 早产儿比足月儿耐药率高近2倍（50.1%比26.11%） - 故不太适合用于早产儿首选抗生素 青霉素： - 西方国家早产儿感染首选 - GBS在早产儿感染相当普遍 - 我国GBS对早产儿的感染尚不普遍存在 - 也不宜用作为早产儿首选抗生素,特殊抗菌药物在新生儿中应用的争议,早产儿预防性使用 - 非常普遍，抗菌药物的高选择性压力 - 给当事早产儿治疗带来困难 - 也给整个微生态环境制造成更多的耐药菌株 喹诺酮类 - 环丙沙星敏感率95.2%，诺氟沙星78.8% - 普遍担心其对软骨发育的损害 - 荷兰对28例早产或低体重儿用环丙沙星后随访3年，抗生素耐药菌株 的感染有效且没有严重的副作用 - 环丙沙星对于实验动物可引起软骨损害，但在儿童中罕见 - 7例早产儿氟喹诺酮治疗后随访，在生长发育方面较对照组没有差异 在其他抗生素治疗无效又有药敏结果的细菌感染的早产儿 仍可选用该类药物,新生儿败血症的抗菌药物应用,用药原则： (1)临床诊断败血症，在使用抗生素前收集各种标 本，不需等细菌学结果即应及时使用抗生素 (2) 根据病原菌可能来源初步判断病原菌种，未明 确前可选择既针对G+菌又针对G-菌的抗生素,可 先用两种抗生素,掌握不同地区、不同时期有不 同优势致病菌及耐药谱,经验性地选用抗生素 (3) 一旦出药敏结果，应作相应调整，尽量选用一 种针对性强的抗生素；如临床疗效好，虽药敏结 果不敏感，亦可暂不换药 (4) 一般采用静脉注射，疗程10-14d。GBS及G-菌 所致化脓性脑膜炎(简称化脑)疗程1421d。,新生儿败血症的抗菌药物应用,(1)青霉素与青霉素类：链球菌属（包括GBS、肺炎链球菌、D组链球菌如粪链球菌等),首选青霉素G,对葡萄球菌属包括金黄色葡萄球菌和CoNS，青霉素普遍耐药，宜用耐酶青霉素如苯唑西林、氯唑西林(邻氯青霉素)等 (2)第1、2代头孢菌素：头孢唑啉为第1代中较好的,主要针对G+菌，对G-菌有部分作用，但不易进入脑脊液；头孢拉定对G+和G-球菌作用好，对G-杆菌作用较弱。第2代中常用头孢呋辛，对G+菌比第1代稍弱，但对G-及内酰胺酶稳定性强，故对G-菌更有效。 (3)万古霉素：作为二线，主要针对耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）,主要针对G+菌:,新生儿败血症的抗菌药物应用,(1)第3代头孢菌素： 对肠道杆菌有效,极易进入脑脊液,常用于G-菌败血症和化脑,但不宜单用,因为对金葡菌、李斯特菌作用较弱，对肠球菌完全耐药。 常用： 头孢噻肟 头孢哌酮(先锋必,仅该药不太易进入脑脊液) 头孢他啶(复达欣,常用于绿脓杆菌败血症并发化脑 头孢曲松(可作为化脑的首选抗生素,但新生儿黄疸 时慎用),主要针对G-菌,新生儿败血症的抗菌药物应用,（2）哌拉西林(氧哌嗪青霉素):对G-菌及GBS均敏感，易进入脑脊液。 （3）氨基糖苷类：主要针对G-菌，对葡萄球菌灭菌作用亦较好，但进入脑脊液较差 阿米卡星(丁胺卡那霉素)，因对新生儿易造成耳毒性肾毒性，如有药敏试验的依据且有条件监测其血药浓度的单位可以慎用，不作为首选，并注意临床监护。 奈替米星，耳肾毒性较小。 （4）氨曲南：为单环内酰胺类抗生素，对G-菌的作用强，-内酰胺酶稳定，不良反应少,主要针对G-菌:,针对厌氧菌:用甲硝唑（灭滴灵）,新生儿败血症的抗菌药物应用,(1)亚胺培南+西司他丁(泰能):为新型内酰胺类抗生素(碳青霉烯类),对绝大多数G+及G-需氧和厌氧菌有强大杀菌作用,常作为第二、三线抗生素。但不易通过血脑屏障，且有引起惊厥的副作用，故不推荐用于化脓性脑膜炎。 (2)帕尼培南+倍他米隆(克倍宁):为另一种新型碳青霉烯类抗生素，抗菌谱与泰能相同。 (3)美洛培南(美平):引起惊厥的副作用较泰能发生低 (4)头孢吡肟(马斯平):为第四代头孢菌素，抗菌谱广, 对 G+及G-均敏感性，对内酰胺酶稳定，且不易发生耐药基因突变，但对MRS不敏感,其他广谱抗生素,表 新生儿败血症常用抗菌药物、用法(mg/kg)及间隔时间,注: *并发化脓性脑膜炎时剂量加倍。*用药3d应监测血药浓度,最佳峰浓 度20-32ug/ml,谷浓度3d应监测血药浓度,最佳峰 浓度6-8ug/ml,谷浓度2ug/ml。,考虑序贯疗法选择抗生素,序贯疗法: 在急期或住院期间采用静脉用药，病情稳定或出院后改为口服用药，以达到巩固疗效、清除致病菌的目的 转换为口服药继续治疗的标准: 静脉用药至少4872h后，感染的症状与体征改善或消失 病儿未发热（腋温37）或热退后24h以上 白细胞总数和分类恢复正常 C反应蛋白恢复正常。,考虑序贯疗法选择抗生素,新生儿期注意以下几点： 注意药效： 青霉素及氨苄青霉素: 因为我国新生儿败血症致病菌为葡萄球菌及大肠埃希菌，而美国为GBS，加上我国新生儿致病菌对之普遍耐药，但国内一些教科书仍将这两种药作为治疗新生儿败血症和新生儿感染性肺炎的首选药，已不适合当前我国的情况。 应考虑: 新型耐酶青霉素、万古霉素或第一代头孢菌素，联合第三代头孢菌素。 二代头孢菌素，或氨苄西林+-内酰胺酶抵制剂或喹诺酮类,考虑序贯疗法选择抗生素,可行序贯疗法的抗菌药物： 青霉素类： 青霉素V只适合于链球菌属感染 氨苄西林+舒巴坦（舒他西林）因有-内酰胺酶抑制剂使抗菌谱及效率大大增加 阿莫西林+舒巴坦（来切利）为静脉制剂 阿莫西林+克拉维酸（安美汀、安奇）为口服制剂 两者序贯使用也是很好的选择,考虑序贯疗法选择抗生素,可行序贯疗法的抗菌药物： 头孢类： 第1代头孢菌素: 头孢氨苄和头孢拉啶为口服制剂，如果G+菌感染且没有并发化脓性脑膜炎时可以选用 第2代头孢菌素: 头孢呋辛酯（西力欣）为较常用口服制剂，对G+菌比第1代稍弱，但对G-菌及-内酰胺酶稳定，故对G+ 、G-菌均有效，口服吸收后代谢变为头孢呋辛而发挥药效，且易于进入脑脊液 头孢克罗（希刻劳，新达罗，欣可诺）也是新生儿较常用的,考虑序贯疗法选择抗生素,可行序贯疗法的抗菌药物： 头孢类： 第3代头孢: 常有头孢克肟（世福素），抗菌谱广抗菌活性强，对G-菌尤其对肠杆菌科细菌作用较强性，对G+菌也有作用，对多种-内酰胺酶稳定且半衰期长，但对金葡菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、绿脓杆菌和不动杆菌属耐药 头孢布烯（ceftibuten，先力腾）为一种新型口服第三代头孢菌素，抗菌谱和抗菌活性与头孢克肟相当,考虑序贯疗法选择抗生素,可行序贯疗法的抗菌药物： 喹诺酮类 第3代喹诺酮类药物: 环丙沙星，既有静脉制剂，又有口服制剂，是较为理想的用于新生儿序贯疗法的抗菌药物,考虑序贯疗法选择抗生素,可行序贯疗法的抗菌药物： 大环内酯类： 红霉素和阿齐霉素: 既有静脉制剂又有口服制剂，主要针对G+菌，衣原体及支原体感染。 我院新生儿