葛文津-配方依据及人体试食试验.ppt

,保健食品研发选题思路和配方依据及功能评价 中国中医科学院西苑医院 葛文津,保健食品定义： 保健食品是指声称具有特定保健功能或以补充维生素、矿物质为目的的食品，即适宜于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为目的，并且对人体不产生任何急性、亚急性或慢性危害。,保健食品基本特性,保健食品基本特性： 安全性： 对人体不产生任何急性、亚急性或慢性危害。 功能性： 对特定人群具有一定的调节作用，与药品的严格区分是不能治疗疾病，不能取代药物的治疗作用。,保健食品基本特性,保健食品研发报告 保健食品研发报告是主要体现产品研发思路的科学性和合理性，保健功能与配方筛选的原料功效、配伍与用量有效及安全性依据；剂型选择的合理性，工艺优化及中试生产的可行性；本产品的特点与优势；以及预期效果等四个部分。,一、产品研发思路的合理性 1预期达到的保健功能和科学水平 2国内外适宜人群的状况、市场需求情况的调查分析 3国内外同类产品或相似产品的调查分析，本研发产品具备特点与优势。,产品研发思路的合理性,1预期达到的保健功能和科学水平 从传统医药辩证保健的理论、现代医学、营养学以及传统医药保健理论和现代医学结合的理论，阐明研发思路，分析保健功能适宜人群的生理、病理特点，客观评价产品预期达到的保健功能和科学水平。,产品研发思路的合理性,2国内外适宜人群的状况、市场需求情况的调查分析 借鉴相关的流行病学资料，对适宜人群的亚健康状况如发病率、性别、年龄、职业等特点和国内外市场需求情况进行调查分析以明确研发目的。,产品研发思路的合理性,3国内外同类产品或相似产品的调查分析 全面检索相关资料客观分析同类或相似产品的基本状况，体现本产品具备的配方资源、工艺、剂型特色等方面的特点与优势。,二、保健功能与配方 1配方的筛选 2配方原料的确定 3功效成分或标志性成分的确定,保健功能与配方,1配方的筛选 根据保健食品法规要求，提供申报保健功能与配伍依据、生产企业特点、资源优势等方面综合筛选。 以卫监发51号文件附件为例。,既是食品又是药品的物品名单 87个 主要是中国传统上有食用习惯、民间广泛食用，但又在中医临床中使用的物品。 丁香、八角茴香、刀豆、小茴香、小蓟、山药、山楂、马齿苋、乌梢蛇、乌梅、木瓜、火麻仁、代代花、玉竹、甘草、白芷、白果、白扁豆、白扁豆花、龙眼肉（桂圆）、决明子、百合、肉豆蔻、肉桂、余甘子、佛手、杏仁（甜、苦）、沙棘、牡蛎、芡实、花椒、赤小豆、阿胶、鸡内金、麦芽、昆布、枣（大枣、酸枣、黑枣）、罗汉果、郁李仁、金银花、青果、鱼腥草、姜（生姜、干姜）、枳椇子、枸杞子、栀子、砂仁、胖大海、茯苓、香橼、香薷、桃仁、桑叶、桑椹、桔红、桔梗、益智仁、荷叶、莱菔子、莲子、高良姜、淡竹叶、淡豆豉、菊花、菊苣、黄芥子、黄精、紫苏、紫苏籽、葛根、黑芝麻、黑胡椒、槐米、槐花、蒲公英、蜂蜜、榧子、酸枣仁、鲜白茅根、鲜芦根、蝮蛇、橘皮、薄荷、薏苡仁、薤白、覆盆子、藿香,可用于保健食品的物品名单 114个 不能在普通食品中使用 人参、人参叶、人参果、三七、土茯苓、大蓟、女贞子、山茱萸、川牛膝、川贝母、川芎、马鹿胎、马鹿茸、马鹿骨、丹参、五加皮、五味子、升麻、天门冬、天麻、太子参、巴戟天、木香、木贼、牛蒡子、牛蒡根、车前子、车前草、北沙参、平贝母、玄参、生地黄、生何首乌、白及、白术、白芍、白豆蔻、石决明、石斛（需提供可使用证明）、地骨皮、当归、竹茹、红花、红景天、西洋参、吴茱萸、怀牛膝、杜仲、杜仲叶、沙苑子、牡丹皮、芦荟、苍术、补骨脂、诃子、赤芍、远志、麦门冬、龟甲、佩兰、侧柏叶、制大黄、制何首乌、刺五加、刺玫果、泽兰、泽泻、玫瑰花、玫瑰茄、知母、罗布麻、苦丁茶、金荞麦、金樱子、青皮、厚朴、厚朴花、姜黄、枳壳、枳实、柏子仁、珍珠、绞股蓝、胡芦巴、茜草、荜茇、韭菜子、首乌藤、香附、骨碎补、党参、桑白皮、桑枝、浙贝母、益母草、积雪草、淫羊藿、菟丝子、野菊花、银杏叶、黄芪、湖北贝母、番泻叶、蛤蚧、越橘、槐实、蒲黄、蒺藜、蜂胶、酸角、墨旱莲、熟大黄、熟地黄、鳖甲,审评配方建议不批准的原因 （1）配方不合理或缺乏科学依据 配方原料配伍不合理 配方原料与申报功能不符 配方缺乏科学依据，具有申报功能的依据不足 配方为国家已批准的中成药或受保护的中药处方 配方原料用量不符合规定。如现规定生首乌3-6g（以2010药典为准）,（2）配方原料可能存在安全性问题 配方含有不是“可用于保健食品的原料”的原料 配方含有保健食品禁用的原料及国家保护的野生动植物原料 原料质量不符合有关要求 防腐剂、色素等有限量规定的原料其用量超过相应的标准 每日食用量过大，不符合营养素补充剂的有关规定或长期食用安全性难以保证。,保健功能与配方,2配方原料的确定 要求所选原料与保健功能应相符，原料来源真实，质量可控，用量安全有效，配伍合理并根据原料特点从中医学、现代医学、营养学等方面提供充分的与配方、配伍与用量的科学依据和相关的科学文献资料。,1、配方形式 列全配方中所有原、辅料： 根据申报的保健功能，按照原、辅料的功效作用主次关系顺序列出全部原料、辅料的名称及用量。 保健食品的原料主要包括： 普通食品、既是食品又是药品的物品（见51号文件附件1）、可用于保健食品的物品（见51号文件附件2）、维生素和矿物质、真菌类、益生菌类、甲壳素、花粉、藻类、动物性原料（包括胎盘、骨等）等（见”关于印发营养素补充剂申报与审评规定（试行)等8个相关规定的通告”)。,规范原、辅料名称： 原、辅料名称应使用规范的标准名称，原料还应注明不同的炮制规格（如生、盐制、蜜制、煅等），如“何首乌”应注明是“生何首乌”还是“制何首乌”。 申报单位是自行提取的配方原料，可用原药材的名称表示，如“人参”、“茯苓”、“山楂”。 使用以提取物为原料的，名称应以“XXX提取物”表示，如“人参提取物”，提取物达到一定含量如“大豆提取物”中大豆异黄酮含量40%可称为“大豆异黄酮”， 20%称为“大豆提取物”，提取物应提供品种（如红景天需提供品种鉴定报告）、来源、质量标准（提取物列入企标附录B）、制备工艺和生产厂家资质证明等相关资料。,正确表示配方用量： 原、辅料用量应以制成1000个制剂单位的量作为配方量，如：以制成1000粒、1000袋、1000瓶或1000ml、1000g等所用原辅料的量计算配方量，不得以百分比表示。并标明制剂单位的重量。 配方用量根据每日服用量算出配方中各原料（如原药材）的每日用量，判断各种原料是否在安全有效范围内。 营养素补充剂类：应标出产品每种营养素的每日用量，并与中国居民膳食营养素每日参考摄入量和矿物质、维生素种类及用量中相应营养素的每人每日推荐食用量对应列表表示。,2、配方中各原料的功效作用、有效剂量及安全食用剂量 配方是产品的核心，体现了该产品安全性和保健功能。重点是论述配方中各原料的功效作用、有效剂量、安全食用剂量及配方依据。国家对保健食品原料的相关规定或各种国家标准、各部委制定的行业标准或企业标准，提供国内外使用该原料用量与功能，以及毒理学方面的科学文献报道作为原料有效剂量及安全食用剂量的使用依据。 配方配伍依据：说明配方配伍具有确切的申报功能依据。,保健功能与配方,3功效成分或标志性成分的确定 功效成分/标志性成分要有充足的科学文献支持，以确定与保健功能基本一致的功效作用，或可作为配方组分合理的质控指标。 配方依据相关文献资料要求： 核心期刊公开发表的学术研究、论文和学术专著的相关章节，正规出版社出版的工具书、教材、学术专著。,三、预期效果评估的客观性 从产品保健功能，原料特点，制剂工艺，适宜人群，市场需求等方面综合评价产品的发展前景极其社会效益与经济效益。,保健食品功能学临床评价 保健食品功能学评价技术评审要点: 根据保健食品注册管理办法（试行），保健食品检验与评价技术规范（2003年版）及相关文件规定制定。,1.基本要求（一般程序）：,1、根据申报产品的配方、标签与说明书载明的内容，判定产品的申报功能是否合理。 2、确定试验用受试样品是否为既定配方和生产工艺的规格化产品，其组成成分、比例及纯度应与实际产品是否相同。 3、根据保健食品检验与评价技术规范（2003年）的规定及产品申报的保健功能，确定应完成的功能学试验项目。,1.基本要求（一般程序）：,4、功能学试验所用受试样品与毒理学、功效成分、卫生学、稳定性试验及兴奋剂检测所用受试样品应为同一批号。 5、功能学试验与其它试验在检验程序上应符合医学伦理学要求，功能学人体试食试验经卫生学检测确定其符合有关卫生标准、经毒理学试验确认其安全的前提下进行，原则上人体试食试验应在动物功能学实验有效的前提下进行。 6、药监局在2009131号文中要求加强对保健食品人体试食试验关于医学论理资料的审查，作为贯彻落实食品安全法实行严格监管的一部分。,人体功能学试验的基本要求,一、观察对象选择 1、按照保健食品检验与评价技术规范（2003年）规定的实验对象纳入与排除标准，根据产品的保健功能、适宜人群与不适宜人群、试食试验设计要求、受试样品的性质、期限等合理选择受试者。 2、试食试验执行中试食组和对照组的有效例数不少于50人，且试验的脱离率一般不得超过20%。试验报告中必须注明脱离率，否则应予以补充说明。 3、试食组间年龄、性别、病程等，试验开始时各功能指标均衡可比。,人体功能学试验的基本要求,二、伦理学 伦理学审查要点包括以下内容： 1、在程序上，人体功能学试验项目存在着顺序问题，其核心是保证受试对象的食用安全。人体试食试验还必须得到检验单位伦理学审查委员会的批准方能进行，送审资料必须有审查委员的签字。 2、受试者在试验开始前应进行系统的常规体检，包括心电图、胸透、腹部B超，儿童一般不要求测心电图、胸透、腹部B超及肝、肾功能项。,人体功能学试验的基本要求,3、报告中需要提供必要的人体试食试验体检常规项目资料。在报告中提供详细的数据。 4、如须与医院共同完成的人体功能学试验，必须选择三级甲等医院，报告中应同时加盖两单位公章，同时需提供三级甲等医院的等级证明。对于选择的受试人群需要长期服药的人体功能学试验（如辅助降血糖、辅助降血压）受试者必须在服药的基础上进行试食试验。 5、减肥、改善生长发育人体功能试验进行前需要提供兴奋剂检验报告。,人体试食试验报告体检常规项目,项目 指标 一般状况 体力及精神的主观感觉、睡眠、饮食、大小便 常规体检 心电图、胸透、腹部B超 生理指标 血压、心率 血液学指标 血红蛋白、红细胞及白细胞计数，必要时做白细胞分类 生化指标 转氨酶、血清总蛋白、白蛋白、尿素、肌酐、血脂、血糖 常规粪检 粪便的外观检查、显微镜检查 尿常规 尿八项测定,统计方法示意图,辅助降血脂功能检验方法,人体试食试验 单纯血脂异常的人群，保持平常饮食，半年内采血2次，如两次空腹血清总胆固醇（TC）均为5.2mmol/L或血清甘油三酯（TG）1.65mmol/L，均可作为备选对象。 人体试食试验结果判定：血清总胆固醇、甘油三酯二项指标阳性，高密度脂蛋白胆固醇不显著低于对照组，可判定该受试样品具有辅助降血脂功能作用；血清总胆固醇、甘油三酯二项指标中一项指标阳性，高密度脂蛋白胆固醇不显著低于对照组，可判定该受试样品具有辅助降低血清总胆固醇或辅助降低甘油酯作用。,辅助降血糖功能检验方法,人体试食试验 选择经饮食控制或口服降糖药治疗后病情较稳定，不需要更换药物品种及剂量，仅服用维持量的成年型糖尿病病人或血糖偏高者：空腹血糖6.7mmol/L、餐后2h血糖7.8mmol/L。同时选择两个人群要求尽可能考虑影响结果的主要因素如性别、年龄、病程、服药种类等，进行均衡性检验，以保证组间的可比性。 结果判定：空腹血糖或餐后2小时血糖任一结果阳性则判定样品有辅助降血糖功能。,辅助降血糖功能检验方法,空腹血糖判定结果：空腹血糖试验前后自身比较，差异有显著性，且试验后平均血糖下降10%，试验后试食组血糖值或血糖下降百分率与对照组比较，差异有显著性。满足上述两个条件，可判定该受试样品空腹血糖指标结果阳性。 餐后2小时血糖判定结果：餐后2小时血糖试验前后自身比较，差异有显著性，且试验后平均血糖下降10%，试验后试食组血糖值或血糖下降百分率与对照组比较，差异有显著性。满足上述两个条件，可判定该受试样品餐后2小时血糖指标结果阳性。,抗氧化功能检验方法,人体试食试验 采用自身和组间两种对照设计。试验组按推荐服用方法、服用量每日服用受试产品，对照组可服用安慰剂或采用阴性对照。受试样品给予时间3个月，必要时可延长至6个月。 结果判定：各功效观察指标试验前后自身比较和试食后组间比较均有统计学意义且差值10%，方可判定该指标阳性。 过氧化脂质含量、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶三项实验中任一项实验结果阳性，可判定该受试样品具有抗氧化功能作用。,缓解视疲劳功能检验方法,结果判定： 试食试验后试验组自身比较及试验组与对照组组间比较，症状总积分、明视持久度和总有效率明显改善，差异有显著性且平均明视持久度提高大于等于10%，可判定该受试样品具有缓解视疲劳功能的作用。,清咽功能检验方法,人体试食试验 检查咽部，询问症状，记录变化情况。 结果判定：试食后试食组自身比较及试食组与对照组组间比较，咽部临床症状、体征积分明显降低，且症状、体征改善率较对照组有明显增加，差异有显著性，可判定该受试样品具有清咽功能作用。,减肥功能检验方法,人体试食试验受试对象为单纯性肥胖者，成人BMI30或总脂肪百分率达到男25% 女30%者 要求有违禁药物检测报告、规范的膳食、运动调查及评价方法。膳食因素非常重要，要求报告中提供完整的膳食分析。受试者每月体重减少不超过2公斤。生化指标中增做血尿酸、尿酮体指标；同时必须进行运动情况观察，报告中应有对运动状况的描述。运动耐力测试方法按照规范要求为功率自行车试验，不认可其他实验方法。同时报告中还要求有对其他不良反应观察的描述，如厌食、腹泻等。要求测定体内脂肪总量和脂肪占体重百分率。 不替代主食的减肥功能试验采用自身对照及组间对照试验设计。按照受试者的体重、体脂重量随机分为是试食组和对照组，尽可能考虑影响结果的主要因素如年龄、性别、饮食、运动状况等，进行均衡性检验，以保证组间的可比性。替代主食品的减肥功能试验只设单一试食组。受试样品给予时间35天，必要时可以延长至60天。,减肥功能检验方法,结果判定： 不替代主食的减肥功能样品：试食组自身比较及试食后与对照组比较，其体内脂肪重量减少，皮下脂肪四个点中至少有两个点减少，腰围与臀围之一减少，且差异有显著性（P0.05），运动耐力不下降，对机体健康无不良影响，并排除膳食及运动对减肥功能作用的影响，可判定该受试样品具有减肥功能作用。 替代主食的减肥功能样品：试食组试验前后自身比较，其体内脂肪重量减少，皮下脂肪四个点中至少有两个点减少，腰围与臀围之一减少，且差异有显著性（P0.05），运动耐力不下降且对机体健康无不良影响，并排除运动对减肥功能作用的影响，可判定该受试样品具有减肥功能作用。,改善营养性贫血功能检验方法,人体试食试验 受试者为小细胞低色素贫血，且有明确的缺铁原因和临床表现的成人和儿童。报告中应体现筛除其它类型贫血方法。 试食组按推荐服用方法、服用量服用受试产品，对照组可服用安慰剂或采用空白对照，也可服用具有同样作用的阳性物。受试样品给予时间30天，必要时可延长至120天。,改善营养性贫血功能检验方法,结果判定： 改善儿童营养性贫血：试验前后自身比较和试验后组间比较，血红蛋白、红细胞内游离原卟啉二项指标差异有显著性；同时，试食组自身前后比较，血红蛋白平均升高幅度10g/L，可判定受试样品具有改善营养性贫血功能的作用。 改善成人营养性贫血：试验前后自身比较和试验后组间比较，血红蛋白指标差异有显著性；同时试食组自身前后比较，血红蛋白平均升高幅度10g/L，血清铁蛋白、红细胞内游离原卟啉/血清运铁蛋白饱和度二项指标中一项指标阳性，可判定受试样品具有改善营养性贫血功能作用。,祛痤疮功能检验方法,结果判定： 试食组痤疮数量平均明显减少，且大于等于20%，皮损程度积分明显减少，差异均有显著性，皮肤油份不显著增加，可判定该受试样品具有祛痤疮功能的作用,祛黄褐斑功能检验方法,结果判定：试食组黄褐斑面积平均减少，且大于等于10%，颜色积分明显下降，自身前后比较及与对照组比较，差别均有显著性，且不产生新的黄褐斑，可判定该受试样品具有去黄褐斑功能的作用。,调节肠道菌群功能检验方法,人体试食试验结果判定 符合以下任一项，且试验组试食前后自身比较及试食组与对照组比较，差异均有显著性，可以判定该受试样品具有调节肠道菌群功能的作用。 粪便中双歧杆菌和或乳杆菌明显增加，产气荚膜梭菌减少或不增加，肠杆菌、肠球菌、拟杆菌无明显变化。 粪便中双歧杆菌和/或乳杆菌明显增加，产气荚膜梭菌减少或不增加，肠杆菌和/或肠球菌、拟杆菌明显增加，但增加的幅度低于双歧杆菌/乳杆菌增加的幅度。,促进消化功能检验方法,人体试食试验 选择功能性消化不良，伴有长期胃肠不适，主诉食欲不振、早饱、气多、胃肠胀满、泛酸，不明原因慢性腹泻或大便秘结等自愿