清开灵泡腾片的研制.pdf

? 技术和方法 ? 清开灵泡腾片的研制 牟? 阳1, 秦方良2, 牟 ? 雷2 ( 1. 哈尔滨医科大学临床附属第一医院药剂部, 哈尔滨 150001; 2. 哈尔滨高科技白天鹅药业集团有限公司, 哈尔滨 150078) 关键词 ? 清开灵; 泡腾片; 工艺学, 制药 中图分类号 ? R 943? ? ? 文献标识码 ? B? ? ? 文章编号 ? 1671?2838(2005)04 ?0407 ?03 作者简介 ? 牟? 阳( 1972 ?) , 女( 汉族) , 主管药师. E?mail: fangliangq yeah. net ? ? 清开灵泡腾片是在临床广泛使用的传统名方 安宫牛 黄丸!的基础上, 开发研制的纯中药新制剂。清开灵泡腾片 具有独特的抗菌、 抗病毒双重功效, 临床用于治疗细菌或病 毒引起的各种感染, 取得了较好的疗效。清开灵泡腾片因添 加了水溶性泡腾剂和矫味剂, 在温水中可于短时间内崩解和 分散, 形成口感舒适的溶液, 既可冲服, 又可含服, 特别适用 于儿童、 老人和吞咽困难的患者, 提高了药品的疗效。与其 它制剂相比, 具有溶解性好、 吸收迅速、 达峰时间短、 峰浓度 高等优点, 但易吸潮而出现裂片。本研究通过对清开灵泡腾 片硬度、 泡腾时间及溶解液 pH 值测定正交实验优化考察, 确定了采用聚乙二醇 6000(PEG 6000)包合碳酸氢钠及用甜 蜜素代替传统矫味剂蔗糖以降低其吸湿性。其流程简单, 操 作方便, 适宜工业化生产。 1? 制备方法 1. 1? 处方? 黄芩苷、 板蓝根、 珍珠母、 水牛角、 栀子、 金银花 ( 上述 6 味中药均购于北方药材批发市场, 由哈尔滨高科技 白天鹅药业集团有限公司质检部按中华人民共和国药典# 2005 年版鉴定) , 胆酸、 猪去氧胆酸( 淮北创凯医药有限公 司, 批号 20031102、 20030509) , PEG 6000( 吉联石油化学有 限公司, 批号 20031003) 、 碳酸氢钠(上海红光化工厂, 批号 20040206) 、枸 橼 酸 ( 潍 坊 江 源 实 业 有 限 公 司, 批 号 20040210) 、 甜蜜素( 依安瑞雪糖厂, 批号 20031010) 、 微晶纤 维素(营口奥达化工厂, 批号 20040215)、 糊精( 营口奥达化 工厂, 批号 20031209) 、 乙醇( 哈尔滨市新达化工厂, 批号 20040301) 。 1. 2? 工艺流程? ( 1) 将板蓝根粉碎, 与栀子加水煎煮两次, 分次滤过, 合并滤液, 并浓缩成浸膏。用 60% 乙醇醇沉两 次, 回收乙醇, 并浓缩。( 2) 取水牛角粉末, 加 1?0 mol/L Ba(OH)2溶液(以利于有效成分溶出) 适量, 微沸, 滤过, 将滤 液浓缩至浸膏。(3) 取珍珠母粉加入 1 ? 0 mol/ L 硫酸溶液, 微沸, 滤过。滤液浓缩至浸膏。(4)将上述栀子、 板蓝根的浸 膏与珍珠母粉浸膏合并, 加入黄芩苷、 金银花、 胆酸, 猪去氧 胆酸药粉及糊精适量, 低温干燥, 粉碎成细粉, 备用。( 5) PEG 6000 与碳酸氢钠混合均匀, 水浴加热熔融, 冷却后粉 碎, 过 80 目筛。另将枸橼酸、 甜蜜素过 80 目筛, 50 干燥, 加入上述药粉。(6) 将各种药粉及辅料混合均匀, 以 75% 乙 醇溶液润湿后, 12目筛制粒, 45 通风干燥。(7) 整粒, 加润 湿剂, 混匀, 压制成 1 g/片即得。 2? 工艺优化 2. 1? 正交实验设计 ? 经查阅有关文献1 4和预实验, 确定 影响泡腾片稳定性的因素主要为赋形剂, 因此设计了正交实 验, 考察赋形剂的影响, 见表 1。 表 1? 清开灵泡腾片赋形剂正交实验因素及水平表 水平 因 ? ?素 柠檬酸( % ) ( A) 碳酸氢钠( % ) ( B) PEG 6000 ( C) 11010包合 28. 7511. 25不包合 37. 512. 5不加 2. 2. 1? 以 pH 值为指标的正交实验? 结果见表 2, 取表 2 中 K1、 K2、 K3数值最接近 pH 为中性的值组成的最佳组合为 A3B2C3。 表 2? 以 pH值为指标的正交实验结果 实验号 因 ? ?素 ABC pH 值 11115. 8 21226. 4 31336. 8 42126. 1 52237. 2 62317. 4 73136. 3 83217. 0 93327. 7 K119. 018. 220. 2 K220. 620. 720. 2 K321. 021. 920. 3 K16. 336. 076. 73 K26. 866. 906. 73 K37. 007. 306. 77 R0. 671. 230. 04 ? ? 对上述正交实验结果进行方差分析, 结果见表 3。在选 定的因素水平下对 pH 值的影响不大。 ?407? ISSN 1671?2838? Pharm Care 5( 4) E ?mail PharmCR yaoxue. net ? Phn/ Fax 86 ?21 ?65519829 表 3? 方差分析结果 方差来源离差平方和自由度均方F 值P 值 A0. 7820. 396. 71 0. 05 B2. 1221. 0618. 32 0. 05 C0. 002 220. 001 10. 019 0. 05 误差0. 1220. 051 ? ? F0. 05( 2, 2) = 19. 00, F0. 01( 2, 2) = 99. 00 2. 2. 2? 以泡腾时间为指标的正交实验? 结果见表 4。 表 4? 以 80 时泡腾时间为指标的正交实验结果 实验号 因 ? ?素 ABC 泡腾时间 ( t/ s) 111155. 2 212251. 3 313368. 4 421253. 6 522369. 8 623158. 4 731371. 4 832159. 7 933256. 8 K1174. 9180. 2173. 3 K2181. 8180. 8161. 7 K3187. 9183. 6209. 6 K158. 360. 057. 8 K260. 660. 353. 9 K362. 661. 269. 9 R4. 31. 216. 0 ? ? 对上述正交实验结果进行方差分析, 结果见表 5。以泡 腾时间为指标, 取表 4 中的 K1、 K2、 K3数值中最小的值组成 的最佳组合为 A1B1C2。 表 5? 方差分析结果 方差来源 离差平方和自由度均方F 值P 值 A28. 202? 14. 10302. 28 0. 01 B? 2. 1921. 0923. 54 0. 05 C416. 32208. 24 461. 92 0. 01 误差? 0. 093 32?0. 046 7 ? ? F0. 05( 2, 2) = 19. 00, F0. 01( 2, 2) = 99. 00 ? ? 各因素水平对药物的泡腾时间影响较大。从表 5 方差 分析的结果同样可以看出各因素水平对泡腾时间的影响均 有统计学意义。 2. 2. 3? 以 45 d 后硬度为指标的正交实验? 结果见表 6。对 表 6 中正交实验结果进行方差分析, 结果见表 7。由表 6 可 以看出, 以 45 d 后硬度为指标时, A2B3C1为最佳值。从表 7 的方差分析结果同样可以看出各因素水平对硬度的影响 ( P 0. 05) 均有统计学意义。 表 6? 以 45 d 后硬度为指标的正交实验结果 实验号 因 ? ?素 ABC 45 d 后硬度 ( kPa/ m2) 11115. 43 21221. 45 31330. 97 42121. 71 52230. 84 62316. 87 73130. 94 83216. 42 93321. 17 K17. 858. 0819. 72 K29. 428. 714. 32 K38. 539. 012. 75 K12. 622. 696. 24 K23. 142. 901. 44 K32. 843. 000. 92 R0. 520. 315. 32 表 7? 方差分析结果 方差来源离差平方和自由度均方F 值P 值 A0. 413 320. 206 70. 61 0. 05 B0. 150 220. 075 10. 22 0. 05 C51. 623 3225. 81276. 25 0. 05 误差0. 67720. 339 ? ? F0. 05( 2, 2) = 19. 00, F0. 01( 2, 2) = 99. 00 ? ? 由上可 知, 确定 了清开 灵泡 腾片 最佳 生产 工艺 为 A1B1C1。 试生产, 对小样进行考察, 以泡腾时间、 含量为质量 控制指标, 结果均符合规定。 3? 结果和讨论 传统泡腾片制剂方法是将酸源与二氧化碳源采用分步 制粒的方法隔离, 普遍存在泡腾片引湿失效的问题。本制剂 工艺采用 PEG 6000 包合碳酸氢钠, 从根本上解决了该问 题。 清开灵泡腾片中药原料, 经提取加工后, 不易溶解, 加入 由酸碱组成的泡腾剂后, 对溶解液的 pH 值会有一定影响, 可能会直接影响制剂的稳定性。因此实验着重考察了泡腾 片泡腾时间和溶解液的 pH 值, 以进一步确保质量稳定性。 在充分溶解的前提下, 为了确保泡腾片硬度合理及稳定 性, 根据正交实验及考察结果, 以泡腾时间和 45 d 后硬度指 标及制剂成本进行综合考虑, 最佳制剂工艺为 A1B1C1, 即 10% 柠檬酸、 10% 碳酸氢钠、 PEG 6000 包合, 并以此制剂工 艺制成泡腾片。 实验研制的清开灵泡腾片, 工艺流程简单, 操作方便, 质 量稳定, 适宜工业化生产。患者服用方便, 临床疗效显著, 是 质量可靠的重要现代化制剂。 ?408? ISSN 1671?2838? Pharm Care 5( 4) E ?mail PharmCR yaoxue. net ? Phn/ Fax 86 ?21 ?65519829 参考文献 1 ? 徐海霖, 叶永坚. 鱼腥草素泡腾片的研制 J . 中成药, 1995, 17( 6) : 1. 2 ? 周文孝. 聚乙二醇在剂型优化中的应用 J . 中国药学杂志, 1995, 30( 12) : 713. 3 ? 陈树声, 俞? 蒙. 氧氟沙星泡腾片的制备及质量考察 J . 中 国现代应用药学杂志, 2002, 19( 5) :393. 4 ? 田秀峰, 边宝林. 中药泡腾片及工艺研究进展 J . 中国中药杂 志, 2004, 29( 7) : 624. 收稿日期 ? 2005 ?06?03? ? ? 修回日期 ? 2005?10 ?17 本文编辑 ? 周? ? 姚春芳 ? 技术和方法 ? RP?HPLC法测定人血浆中罗红霉素血药浓度 耿桂春 1, 魏文慧1 , 邹继红 2, 宋欣鑫2, 赵春杰2* ( 1. 黑龙江省大庆市第五医院药剂科, 大庆 163711; 2. 沈阳药科大学药学院, 沈阳 110016) 关键词 ? 罗红霉素; 血药浓度; 色谱法, 高压液相; 人 中图分类号 ? R 927. 2? ? ? 文献标识码 ? B? ? ? 文章编号 ? 1671?2838(2005)04 ?0409 ?03 作者简介 ? 耿桂春( 1962 ?) , 女( 汉族) , 副主任药师. *通讯作者, E ?mail: zcjjljj sina. com ? ? 罗红霉素(roxithromycin, RM) , 化学名为 9?O?(2?甲氧 乙氧基)甲基 肟红霉素, 是新的半合成大环内酯类抗生素, 具有抗菌谱广、 活性高、 不良反应小、 稳定性高、 生物利用度 好等特点, 适用于治疗因细菌引起的全身各处的感染, 对耐 甲氧西林的金黄色葡萄球菌、 支原体、 衣原体、 军团菌以及其 他具有多种耐药性 G-菌均有效, 并且与? ?内酰胺类抗生素 无交叉耐药性, 组织渗透性好, 口服后能被快速吸收, 15 min 后可在血清中检测出, 同时在体内消除半衰期较长, 有效浓 度维持时间长。本文参考有关罗红霉素在生物体内的血药 浓度测定方法 1 3, 以克拉霉素为内标, 建立了 RP?HPLC 法测定罗红霉素在人体血浆中的药物浓度。 1? 材? 料 1. 1? 仪器? Agilent 1100 型 HPLC 仪( 包括 Agilent 1100 四 元梯度泵、Agilent 1100 全自动进样器、 Agilent 1100 紫外可 见分光光度检测器、 Agilent 1100 柱温箱、 Agilent 1100 二维 液相操作软件); T GL?16C 高速台式离心机( 上海安亭科学 仪器厂); YKH?%型液体快速混合器(江西医疗器械厂) 。 1. 2 ? 试药 ?罗红霉素标准品( 952 U/ mg, 批号 130351 ? 200102) 、 克拉霉素标准品( 972 U/mg, 批号 130356?200102) 均由中国药品生物制品检定所提供。罗红霉素片(苏州东瑞 制药有限公司, 150 mg/ 片, 批号 040401) )。甲醇、 乙腈( 天 津市康科德科技有限公司, 色谱纯) , 三乙胺( 天津市康科德 科技有限公司, 分析纯