免疫耐受tolera.ppt

优秀精品课件文档资料,免疫耐受 Immunological tolerance,谁是我们的敌人，谁是我们的朋友，这个问题是革命的首要问题。 毛泽东,内容： 一、免疫耐受的发现和特点 二、中枢耐受产生的机制 三、外周耐受产生的机制 四、免疫耐受的终止,一、免疫耐受的发现和特点,免疫系统的功能是为了抵御外来病原体的入侵，因此它必须具备识别自我和非我的能力，不能针对自我产生反应。,自我、食物、胎儿,Horror autotoxicus： The unwillingness of the organism to endanger itself by the formation of toxic autoantibodies. Paul Ehrlich,具有不同血型的异卵双生小牛呈天然联体共生，双方互为耐受 Owen RD. Science 1945; 102:400-401,自身的或外来的分子都可以诱导宿主耐受，关键在于抗原是何时出现的,对于自身物质的识别能力不是由遗传决定的，而是在胚胎发育中不断接触这些物质而逐渐获得的。因此如果在发育早期接触了某个外源物质，机体同样会将其认为自我，从而产生耐受。 Frank Macfarlane Burnet,B品系小鼠 A品系小鼠 C品系小鼠,新生小鼠,注射细胞,6周后,皮肤移植,皮肤移植,Billingham RE, Brent L, Medawar PB. Nature 1953;172:603-606.,克隆选择学说（clonal selection theory ） Adaptive immune responses derive from individual antigen-specific lymphocytes that are self tolorant. These specific lymphocytes proliferate in response to antigen and differentiate into-antigen specific effector cells that eliminate the eliciting pathogen, and memory cells to sustain immunity. -Immunobiology,“For discovery of acquired immunological tolerance” The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1960,Sir Frank Macfarlane Burnet Walter and Eliza Hall Institute for Medical Research Australia b. 1899 d. 1985,Peter Brian Medawar University College London United Kingdom b. 1915 d. 1987,免疫耐受定义: 免疫系统受特异性抗原刺激后表现出的无应答或低应答状态。,A state of indifference or non-reactivity towards a substance that would normally be expected to excite an immunological response. - Peter Brian Medawar,免疫耐受的特点： 由抗原（耐受原）诱导产生 所有的免疫耐受均为抗原诱导,耐受原可以是自身抗原也可以是外来抗原,正常情况下所有的自身抗原都是耐受原，自身抗原诱导产生的是自身耐受现象（self-tolerance）。 自身耐受失败将导致自身免疫疾病。,2. 具有抗原特异性 由特异性抗原诱导而产生的特异性反应 是正常的生理条件下的反应 3. 不具有遗传性,参与耐受的细胞是淋巴细胞 T细胞耐受 (T lymphocyte tolerance) B细胞耐受 (B lymphocyte tolerance),中枢耐受的特点： 在中枢免疫器官（骨髓和胸腺）中发生 包括T细胞中枢耐受和B细胞中枢耐受 只由中枢免疫器官中的自身抗原诱导 是不成熟细胞产生的耐受,外周免疫耐受的特点： 在外周组织中进行 包括T细胞外周耐受和B细胞外周耐受 可由自身抗原诱导，也可由外来抗 原诱导 是成熟细胞产生的耐受,二、中枢耐受产生的机制,1. 克隆清除（clonal deletion） Elimination of immature lymphocytes on binding to self antigens to produce tolerance to self. Immunobiology,不一定是胚胎阶段的细胞，所有不成熟的T或B淋巴细胞受体交连都可能发生克隆清除现象。,不成熟的B细胞在骨髓中遭遇骨髓基质细胞表达的自身抗原会发生凋亡。,不成熟的T细胞在胸腺中遭遇髓质上皮细胞和树突状细胞表达的自身抗原会发生凋亡。,能够在中枢免疫器官引起克隆清除的条件： 自身抗原能够在中枢免疫器官表达 抗原受体对自身抗原有足够高的亲和力 自身抗原多价高水平表达，使TCR和BCR产生高程度交连 是不成熟的细胞发生的耐受,需要考虑的一个问题： T细胞活化与抗原和TCR的结合量有关。如果胸腺中的结合量低于外周，是否会发生针对自身的反应呢？,引起不成熟的T细胞耐受的阈值较低，即绝大部分自身反应性细胞清除掉了。避免在外周由于TCR或者表达的抗原增加而引起T细胞活化。,（2）受体修正 自身反应性BCR的轻链由无害的链取代，导致BCR的特异性改变，从而改变自身反应性。,受体修正导致轻链发生再重排,（3）B细胞在骨髓遭遇可溶性抗原导致克隆失能,（4）天然发生的T调节细胞（nTreg）： CD4CD25,表达转录因子Foxp3 2.在胸腺中产生, 需要MHC II类分子和胸腺皮质上皮细胞帮助发育 3.是抗原特异的，对抗原的亲和力为中高,Nat. Immunol. 2005;6:327,T细胞胸腺选择的结果,Nat. Rev. Immunol. 2005;5:772,三、外周耐受的产生的机制,T细胞的外周耐受,与胸腺表达的自身抗原反应的T细胞可通过阴性选择清除，或者生成Treg，但是一些自身抗原仅在外周组织特异表达，需要用外周耐受机制控制。,（1）克隆失能（Clonal anergy） T and B lymphocytes cannot respond to their specific antigen under optimal conditions of stimulation Immunobiology,How？,Nave T细胞活化需要协同刺激信号,在没有协同刺激因子B7存在时细胞得不到生存信号，细胞无法分化成效应细胞。,AP1转录因子由Jun和Fos的异二聚体组成。T细胞受体活化Fos，协同刺激受体CD28传递的信号活化转录因子Jun。 引起T细胞失能的原因是IL-2合成受抑。,免疫系统不是通过外来抗原而是协同刺激信号来决定是否产生免疫反应的。 -Charles A Janeway,协同刺激信号是免疫系统用于区分自我和非我的一种方式,协同刺激信号是 PRR接受了病原体的PAMP刺激后表达的。,在DC细胞仅摄入了含外周自身抗原的凋亡细胞的情况下，其协同刺激分子的表达不升高，进入淋巴结后与其反应的T细胞将转变为无能状态。,情况之一：,情况之二： 如果DC细胞同时摄取了含外周自身抗原的凋亡细胞和表达PAMP的病原体，病原体特异性的T细胞会有什么反应？,情况之三： 如果DC细胞同时摄取了含外周自身抗原的凋亡细胞和表达PAMP的病原体，外周自身抗原特异的T细胞会有什么反应？,？,PRR和PAMP的参与尚不能解释全部的免疫反应现象，例如在无菌条件下的器官移植也会激发免疫反应。,“The Danger Model” 免疫系统不是区分自我和非我，而是区分危险和不危险，并对来自环境中的危险信号而启动。 -Polly Matzinger,CTLA-4对CD28的作用产生竞争抑制也可以导致免疫失能,Immunol Rev. 2005;204:116,（2）调节性T细胞的作用 具有调节作用的自身反应T细胞： 天然发生的Treg(胸腺产生） 外周产生的Treg（外周诱导）,CD8+ 小肠上皮淋巴细胞 NK T cell （小鼠NK1.1 T细胞） Nave T细胞在IL-10存在的情况下受抗原刺激诱导 生成Tr1 （分泌IL-10 和TGFb） 口服蛋白可以诱导Th3细胞（分泌TGFb）的生成,外周Nave T细胞可以被TGF-bIL-2诱导生成Foxp3+ iTreg,Cell 2008; 133：775,Nave T细胞是如何转变成Treg的尚不清楚，需要TCR和TGFb的双重作用,Treg可以抑制不同抗原特异性的自身反应T细胞，前提是两种细胞同时结合在同一组织或APC上,Cell 2008; 133：775,Foxp3结合到其他转录因子上引起IL-2的表达降低,Cell 2008;133:775,Treg的抑制机理,1. Treg 表达高水平粘附分子，与抗原特异的nave T细胞竞争DC。 2. Treg降低DC协同刺激分子的表达，使其不能够激活效应T细胞。 3. Treg分泌granzyme/perforin杀伤T效应细胞 4. Treg与non-Treg竞争IL-2,Treg比例的改变可引起疾病,(3) 免疫忽视 (immunological ignorance),严格来说，免疫忽视并不是免疫耐受,一个细胞可以表达105种蛋白质，最多产生大约3 X 107种自身肽片段。其中少于1000种能够达到使T细胞反应的阈值，而能与这1000种肽反应的细胞又绝大部分通过克隆清除和克隆无能机制清除了。,能够作为自身抗原的蛋白质可能很少。要足以引起T细胞反应，MHC必须递呈10100个以上的一样的肽。,如果DC细胞同时摄取了含外周自身抗原的凋亡细胞和病原体，外周自身抗原特异的T细胞会有什么反应？,个人理解： 外周自身抗原很有限。又由于有大量的病原多肽竞争MHC，可以递呈的外周自身抗原数量更少了，达不到让T细胞反应的阈值。,（4）免疫特权的地方的抗原不引起免疫反应 这也不是免疫耐受,B细胞的外周耐受,（1） 得不到CD4 T细胞的帮助 识别自身抗原的B细胞在T细胞带得不到CD4 T细胞活化，不再往淋巴滤泡迁移，不能进一步发育。,（2）B细胞免疫无能和免疫清除,（3）生发中心中清除自身反应B细胞,（4）FcgRIIb与BCR共交联导致抗体合成受抑,三、免疫耐受的终止,感染打破耐受的机制,没有T细胞的帮助，B细胞一般不分泌抗体。因此T细胞耐受比B细胞更重要。中枢耐受对T细胞的选择更严格。,抗GTSGVRRRRSQRISQRIT抗体？,delangin高度保守,细胞内蛋白,使用了载体蛋白，为T细胞提供了表位,重点： 1.免疫耐受的特点 2.耐受产生的机制,References: Nat. Immunol. 2005,6:327-330. Nat. Rev. Immunol. 2005, 5:772-82. Curr. Opin. Immunol. 2006, 18:184190 Immunol Rev