拟胆碱和抗胆碱药.ppt

,第三节 拟胆碱和抗胆碱药,Cholinergic and Anticholinergic Drugs,第五章 外周神经系统药物,神经系统的分类,中枢神经系统,外周神经系统,传出神经系统,传入神经系统,神 经 系 统,运动神经系统,植物神经系统,胆碱能神经,肾上腺能神经,传出神经,神经递质,传入神经,外周神经系 统药物,影响胆碱能神经系统药物,影响肾上腺素能神经系统药物,局部麻醉药,组胺H1受体拮抗剂,4,乙酰胆碱的作用,乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh） 化学递质 绝大多数传出神经纤维递质,5,乙酰胆碱的生物合成,在突触前神经细胞内,6,乙酰胆碱受体的分类,7,M受体（毒蕈碱型受体）,对毒蕈碱（Muscarine）较敏感 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器的细胞膜上 心脏活动抑制（M2）， 平滑肌收缩（M3） 腺体分泌增加（M1、M3） 瞳孔缩小（M3） 老年痴呆（M1）,8,N受体（烟碱型受体）,对烟碱（Nicotine）比较敏感 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上 N1受体位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的 节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。 N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电 位，导致骨骼肌收缩。,9,胆碱能神经系统用药分类,拟胆碱药 抗胆碱药 作用于 胆碱受体 乙酰胆碱酯酶,10,本节要点 掌握溴新斯的明的结构、通用名、化学名、理化性质、代谢及用途。 熟悉拟胆碱药的结构类型和作用机制、构效关系。 熟悉乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。 熟悉氯贝胆碱、毛果芸香碱、盐酸多奈哌齐的结构及用途。 了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展。 了解毒蕈碱、烟碱、毒扁豆碱、他克林、石杉碱甲、加兰他敏的结构、特点及用途。,第一节 拟胆碱药 Cholinergic Drugs,11,拟胆碱药分类,直接拟胆碱药： M受体激动剂 N受体激动剂 尚无临床使用价值 间接拟胆碱药：胆碱酯酶抑制剂,人工合成 天然生物碱,可逆的 不可逆的,12,乙酰胆碱的靶点是胆碱受体 M-受体和 N-受体 产生M样作用及N样作用 M样作用： 引起心肌收缩力减弱，心率减慢； 消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩； 动脉血管平滑肌松弛，血管舒张 但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。,一、M受体激动剂 muscarinic receptor agonists,13,乙酰胆碱（ACh）无临床实用价值 十分重要的生理作用 选择性不高 生物利用度极低 极易被水解 在胃部酸水解 在血液化学或胆碱酯酶水解,一）人工合成的乙酰胆碱类似物,14,一）人工合成的乙酰胆碱类似物,15,二）生物碱类M受体激动剂,16,毛果芸香碱 ， Pilocarpine ，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。 两个手性碳,用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。 用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼,二）生物碱类M受体激动剂,毛果芸香碱的稳定性,内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。 在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。,无活性,18,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,19,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,20,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,“五原子规则” 活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性 （HCCOCCN）,21,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors,抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 间接拟胆碱药 治疗重症肌无力和青光眼 新近用于抗老年性痴呆,22,一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐,毒扁豆碱,新斯的明,23,溴新斯的明的发现 对毒扁豆碱的结构简化,第一个用于临床的抗胆碱酯酶药治疗青光眼，选择性低，毒性大，中枢副作用,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,24,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴化N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵,用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。,典型药物,25,溴新斯的明结构特点,中枢作用，稳定性,溴新斯的明性质,（1）稳定性：,性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热，酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺,（2）鉴别：,本品 NaOH 酚钠盐 重氮苯磺酸 红色偶氮化合物,红色,（CH3）2NCOONa,NaOH,H2O,（CH3）2NH,+Na2CO3,湿润的红色石蕊试纸变蓝,（3）鉴别：Br-盐,溴新斯的明,AgNO3试液,淡黄色凝乳状沉淀,29,溴新斯的明主要代谢物 酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵 具有与溴新斯的明相似但较弱的活性。,溴新斯的明,溴化3-羟基苯基三甲铵,30,溴新斯的明作用机制：,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,31,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE 可逆复合物,几十毫秒,32,溴新斯的明作用机制,用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；,几十分钟,几十毫秒,33,二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,酰化酶水解过程非常缓慢 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 有机磷毒剂 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高 引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂,34,第二节 抗胆碱药 Anticholinergic Drugs,作用 阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 治疗 胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态,35,本节要点 抗胆碱类药物的分类和作用 重点药物 硫酸阿托品、溴丙胺太林 结构、性质、作用、构效及中枢作用比较 熟悉抗胆碱药的结构类型和作用机制。 熟悉哌仑西平、苯磺酸阿曲库铵的结构、特点及用途。,第二节 抗胆碱药 Anticholinergic Drugs,36,抗胆碱药分类,按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性,M受体拮抗剂 解痉药 N1受体拮抗剂（神经节阻断剂) 降压药 N2受体拮抗剂 (神经肌肉阻断剂) 肌松药,37,可逆性阻断节后胆碱能 神经支配的效应器上 的M受体 抑制腺体分泌 （唾液腺、汗腺、胃液） 散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和 胃肠道平滑肌等,治疗,散瞳,内脏绞痛等（平滑肌痉挛）,消化性溃疡,一、 M受体拮抗剂,muscarinic receptor antagonists,38,分类：,生物碱类 硫酸阿托品，东莨菪碱,合成类 溴丙胺太林，哌仑西平，苯海索,一、 M受体拮抗剂,muscarinic receptor antagonists,39,一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂,历史悠久的药物（毒物） 颠茄(Atropa belladonna L.) 曼陀罗(Datura stramonium L.) 莨菪（天仙子） (Hyoscyamus niger),40,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂,41,结构和命名 -（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环3.2.1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,典型药物,*,*,*,*,托品Tropine的立体化学,椅式构象,船式构象,托烷（莨菪烷）Tropane 有两个手性碳原子C-1和C-5， 但由于内消旋而无旋光性。 托品有3个手性碳原子C-1、C-3 和C-5，由于内消旋也无旋光性。,托品酸的立体化学,天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体,托品酸,莨菪醇,消旋莨菪酸,pH3.54.0最稳定 故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液(0.1mol/L)调节 溶液pH,并加入1%氯化钠作稳定剂 温度升高也促进水解,灭菌采用流通蒸汽100,30min,稳定性,酯键：水解,碱性,叔胺氮原子 具有较强的碱性, 可与酸形成稳定的盐，临床上用其硫酸盐,*,*,*,叔胺：碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色,鉴别反应：Vitali反应,氧化反应,阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时,水解生成的莨菪酸易被氧化，可生成苯甲醛，发出苦杏仁味。,苦杏仁味,沉淀反应,阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。,+HgCl2+H2O,HgO +盐酸阿托品,黄色，加热变白色,49,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,Atropine来源 目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取 得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得,50,作用 临床用于 散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒解救等 由于药理作用广泛常引起多种不良反应,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品,东莨菪碱,樟柳碱,山莨菪碱,化学结构与活性关系,对中枢神经系统具有明显的抑制作用,对中枢作用的活性顺序(与氧桥和羟基有关):,氧桥，使分子亲脂性增加，中枢作用加强,羟基，使分子极性增加，中枢作用减弱,东莨菪碱 （有氧桥）,樟柳碱 （有氧桥有羟基）,阿托品 （无氧桥无羟基),山莨菪碱 （无氧桥,仅有羟基）,53,Atropine 缺点 具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用 对M1和M2受体都有作用 做成季铵盐 难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用,Atropine早年的结构改造,54,Atropine的结构改造产物,55,Atropine类似物,甲溴东莨菪碱,氢溴酸东莨菪碱,56,氢溴酸山莨菪碱,氢溴酸樟柳碱,氢溴酸山莨菪碱,654-1 天然品,654-2 人工合成消旋品,Atropine类似物,57,二）合成M受体拮抗剂,合成M受体拮抗剂的结构通式,由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类,药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能,58,合成M受体拮抗剂的结构通式,合成M受体拮抗剂的构效关系,（1）R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M 受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为 碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时 活性更好。 R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不 能过大，如R1和R2为萘基时则无活性，可能是空间位阻效应 妨碍了与M受体结合。,59,合成M受体拮抗剂的结构通式,合成M受体拮抗剂的构效关系,（2）R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3 为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增 强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强 效拮抗剂的R3为OH。,60,合成M受体拮抗剂的结构通式,合成M受体拮抗剂的构效关系,（3）X为酯键-COO-， 氨基醇酯类 X是-O-， 氨基醚类 将X去掉且R3为OH， 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺， 氨基酰胺类,61,合成M受体拮抗剂的结构通式,合成M受体拮抗剂的构效关系,（4）氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5 通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N 上取代基也可形成杂环。 （5）环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为 最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳 链则活性降低或消失。,62,1、叔胺类 非酯键的抗胆碱药 属于中枢抗胆碱药 因亲脂性较大，易进入中枢 用于抗震颤麻痹,奥芬那君,苯海索,丙 环定,比哌立登,二）合成M受体拮抗剂,63,2、季胺类 做成季铵盐 难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用,溴丙胺太林 Propantheline Bromide 普鲁本辛（Probanthine）,二）合成M受体拮抗剂,64,溴丙胺太林 Propantheline Bromide,作用 较强的外周抗M胆碱作用 较弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性,65,溴丙胺太林的合成,66,合成M受体拮抗剂的发展方向,寻找对M受体亚型有选择性的药物 哌仑西平和替仑西平 -选择性拮抗胃肠道M1受体 对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,67,二、 N受体拮抗剂,nicotinic receptor antagonists,N1受体拮抗剂 神经节阻断剂，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 N2受体拮抗剂 神经肌肉阻断剂，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,68,神经肌肉阻断剂肌松药 neuromuscular blocking agents,中枢性肌松药 氯唑沙宗 外周性肌松药 去极化型（depolarizing） 非去极化型（nondepolarizing） 非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全 临床用肌松药多为非去极化型,69,生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵,非去极化型肌松药 Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,70,d-Tubocurarine Chloride,一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱,非去极化型肌松药 Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,71,临床上第一个非去极化型肌松药， 作用较强，但毒副作用大，已少用。,结构特点： 1）双季胺结构 2）季胺N相隔1012个原子 3）N原子处在氢化异 喹啉环上并连有苄基,一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱,非去极化型肌松药 Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,72,生物碱类N受体拮抗剂的优化,目的：保持或强化活性，降低毒性 保留药效结构 双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔1012个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢,73,Hofmann消除反应,生物碱类N受体拮抗剂的优化,74,生物碱类N受体拮抗剂的优化,分子内对称的双季铵结构 季铵氮原子的位上有吸电子基团取代 以两个酯键相连结,75,苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate,“软药”,二、四氢异喹啉类,非去极化型肌松药 Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,76,苯磺阿曲库铵代谢特点：软药,在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物 发生非酶性Hofmann消除反应 非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应,典型药物,77,Atracurium 的主要代谢方式： a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应,78,苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate,软药的优点 避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性 解决了蓄积中毒问题 神经肌肉阻断剂应用