《抗原受体多样性》PPT课件.ppt

抗原受体基因及多样性的产生,BCR TCR,（H链L链）,（链链 或链链）,Ag,10n,1014,1016,1014多肽链,1014基因,遗传？,后天产生,基因突变？,基因重排组合多样性,Yes,一. BCR基因及其表达,（一）胚系基因,(胚胎细胞的基因),胚系状态BCR基因,（未分化B细胞）,H L,V区C区,V区C区,V、D、J片段,C,V、J片段,C,基因片段间由无编码意义的内含子所隔开,分隔状态的胚系基因,（无转录活性）,基因重排,功能基因,（有转录活性）,（二）基因重排,（形成功能基因）,H链为例,VDJC,VDJC,VDJC,VDJC,随机重排可形成的多样性为65276=10530,VH基因的重排可诱导VL基因的重排,VJC,VJC,VJC,（三）基因重排的实现,一组特异性重组酶：,识别,重组信号序列（RSS）,切除,被选片段之间的DNA序列,重新连接,被选片段,（四）BCR多样性产生的机制,1. 组合造成的多样性,重排多样性,VH=6527 6=10530,V=40 5=200,V=30 4=120,H链、L链配对的多样性,10530 200 120=2.5 108,2. 连接造成的多样性,不精确连接,（核苷酸丢失）,N区核苷酸插入,重组酶将选定片段间DNA切除,末端转移酶将核苷酸加至N断端,重新连接后插入的核苷酸称为N区,结果：,连接部氨基酸变化,连接部以后编码改变,GGC GTC GCG GAT ATC TAT GTA,ACGT,（只发生在H链）,3. 体细胞高频突变,成熟B细胞,（基因已重排形成功能基因）,抗原、Th、CK,活化、增殖、分化,（生发中心）,V区发生高频率的突变,各种亲和力BCR的B细胞（升高和降低）,高亲和力BCR的B细胞,选择,（五）BCR多样性和CDR3,VH VL,骨架区,CDR1,CDR2,CDR3,V V V V V V,VDJ,VJ,体细胞高频突变,重排、连接、突变,多样性主要发生在CDR3,对BCR的特异性和多样性影响最大的是CDR3,（六）BCR基因表达的一些特点,1. 等位排斥和同种型排斥,H 16号染色体 2号染色体 22号染色体,1对 1对 1对,重排表达（随机）,1条 1条 1条,等位排斥,只表达1条（非随机）,同种型排斥,结果：保证1个B细胞 只产生1种特异性的BCR和抗体,2. Ig类别转换,成熟B,IgM,抗原、Th、CK,活化、增殖、分化,浆细胞,IgG或IgA或IgE,CK,（转类）,（特异性不改变）,机理：,VDJ-CC-C3-C1-C1-C2-C4-C-C2,C基因片段之间的再次重排，,由基因片段前的转换区介导,（Switch region, S区）,VDJ-C3C1-C1-C2-C4-C-C2,3. 膜型Ig和分泌型Ig,由Ig基因在转录、加工中造成,VDJC-SC-MC,VDJCSC,VDJC-SC-MC,VDJCMC,转录,RNA加工,（分泌型）,（膜型）,二. TCR基因及表达,或只表达一种，,已表达的抑制未表达的,（一）胚系基因和基因重排, ,V D J C,70-80 52 12 4,2 3,61 13 5 3,1 2 2 1,胚系基因,重排过程与BCR相似,基因先重排,DJ,VDJ,VDJC,促进基因重排,VJ,VJC,基 因 重 排,（二）TCR多样性产生的机制,与BCR类似,无体细胞高频突变，N区插入较多,1. 重排多样性,2. 链和链配对多样性,3. 不精确连接,4. N区核苷酸插入 （ 、链均发生）,（三） TCR多样性与CDR3,CDR1 CDR2 CDR3,V,VJ或VDJ,+ 连接 + N插入,识别MHC,识别Ag肽,CDR3决定TCR的特异性和多样性,三. T、B细胞的分化成熟,多能造血干细胞,淋巴样干细胞,祖T 祖B,（Pro-T、B）,前T 前B,（Pre-T、B）,成熟T 成熟B,外周淋巴循环,骨髓,骨髓 或胸腺,（一） T细胞的分化成熟,表达功能性TCR,获得MHC限制,形成自身耐受,双阴性期,CD4CD8,DN T细胞,基因重排,双阳性期,CD4+CD8+,DP T细胞,前TCR （TCR 、pT),基因重排,TCR 、 ,功能性TCR,阳性选择,单阳性期,CD4+CD8 或CD4CD8+,SP T细胞,获MHC限制,阴性选择,外周T细胞库,对自身耐受,阳性选择：,CD4+CD8+ T,能与自身MHC-肽适当亲和力结合,不能或亲和力过高,MHC I类分子 结合,CD4-CD8+ T,MHC II类分子 结合,CD4+CD8- T,克隆清除,凋亡,结果：赋予成熟T细胞识别自身MHC分子的特性 （MHC限制）,胸腺皮质， 胸腺上皮细胞,阴性选择：,阳性选择后的SP T细胞,高亲和力识别自身肽-MHC,其它,胸腺DC、M表面自身肽-MHC,克隆清除或无能,继续发育成熟,结果： 清除自身反应性T细胞克隆（获