《药物分析》第11章：杂环类药物的.ppt

第11章 杂环类药物的分析,杂环化合物： 指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳原子（如O、S、N等）的化合物。 非碳 原子称为杂原子,第1节 吡啶类药物 一、结构特点,均含吡啶环,二、性质,（1）吡啶环上N原子：弱碱性 pKb8.8， 可用非水滴定法测定含量或与重金属盐的沉淀反应鉴别 （2）吡啶环可发生开环反应，可用于吡啶类药物的鉴别 （3）共轭结构：UV 、IR吸收 （4）水解性 ：易水解，遇碱水解后，释放 二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可 进行鉴别。,三、鉴别试验,（一）酰肼基团的反应（异烟肼的鉴别） 1.氨制硝酸银的反应,氨制AgNO3,+ H2NNH2,H2NNH2,4AgNO3,4Ag + N2 + 4HNO3,发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜,2.缩合反应,异烟肼 +香草醛,-H2O,异烟腙（黄色）,熔点为228231,3.红外光谱法鉴别,方法：取异烟肼约0.1g，加水5ml 溶解后，加10香草醛的乙醇溶液 1ml，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶；滤过，用稀乙醇重结晶，在105 干燥后，依法测定熔点，熔点为228231，熔融时同时分解。,异烟肼的红外光谱图,（二）尼可刹米的鉴别,1.水解反应 尼可刹米 二乙胺 （臭气） 能使湿润的红色石蕊试纸变蓝,NaOH,2.戊烯二醛反应,方法：取本品1 滴，加水50ml，摇匀，分取2ml ，加溴化氰试液2ml 与2.5苯胺溶液3ml ，摇匀，溶液渐显黄色。,四、杂质检查,1.异烟肼中游离肼的检查 杂质来源 : 原料引入、降解产生 杂质对照比较法（硫酸肼法） 杂质限量为0.02%。 2.尼可刹米中有关物质的检查 主要是合成的副产物乙基烟酰胺 采用自身稀释对照法检查,供试品,硫酸肼,五、含量测定,（一）异烟肼原料药及其制剂含量测定 1.异烟肼原料药 中国药典2005版： 异烟肼原料药 制剂,溴酸钾法,原理：异烟肼具有还原性，在强酸性介质中可被溴酸钾氧，溴酸钾被还原为溴化钾。终点时微过量的溴酸钾可将粉红色的甲基橙指示剂氧化，以粉红色消失指示终点的到达。,测定方法：取本品约0.2g，精密称定，置100ml 量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度。摇匀；精密量取25ml，加水50ml、盐酸20ml与甲基橙指示液1 滴，用溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)缓缓滴定（温度保持在1825）至粉红色消失。每1ml溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)相当于3.429mg 的C6H7N3O 。 注意事项： 1.温度应控制在1825，缓缓滴定并充分振摇，防止局部浓度过高终点提前； 2.甲基橙为不可逆的氧化还原指示剂，到终点后，补加一滴指示剂，如颜色褪去即可，否则未到终点； 3.加入盐酸是滴定反应的基本条件。,（二）尼可刹米原料药及其制剂含量测定,中国药典2005版： 原料药 非水滴定法 尼可刹米注射液 紫外分光光度法,1.原料药含量测定： 原理：尼可刹米分子中的吡啶环具有碱性，在冰醋酸溶液中与高氯酸定量反应生成高氯酸盐，以结晶紫为指示剂指示终点 。 方法：取本品约0.15g ，精密称定，加冰醋酸10ml与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml 高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于17.82mg 的C10H14N2O 。,2.尼可刹米注射液的含量测定： 原理：为避免注射液中的水分对非水滴定法的干扰，尼可刹米分子中的吡啶环为共轭体系，故采用吸收系数测定含量。 方法：用移液管精密量取本品2ml ，置200ml 量瓶中，用0.5硫酸溶液分次洗涤移液管内壁，洗液并入量瓶中，加0.5硫酸溶液稀释至刻度，摇匀；精密量取适量，加0.5硫酸溶液定量稀释成每1ml 中约含尼可刹米20g的溶液，照紫外-可见分光光度法，在263nm 的波长处测定吸光度，按C10H14N2O 的吸收系数（1%1cm）为292 计算，即得。 尼可刹米与硫酸成盐后易溶于水，因此采用0.5%的硫酸溶液溶解样品。,第2节 喹诺酮类药物 一、 结构特点与性质,具有4-吡啶酮-3羧酸的基本结构,典型药物的结构,诺氟沙星,氧氟沙星,环丙沙星,性质,（1）酸碱两性 本类药物因含有酸性的羧基和碱性的哌嗪基，呈酸碱两性易溶于醋酸、盐酸和氢氧化钠溶液中。 （2）还原性 分子结构中的哌嗪基具有还原性，遇光易氧化，颜色逐渐变深。 （3）紫外吸收 分子中具有共轭体系，可产生紫外吸收，用于鉴别和含量测定。,二、鉴别试验,1.中国药典对诺氟沙星采用薄层色谱法鉴别。 2.氧氟沙星 （1）高效液相色谱法鉴别 （2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1003图）一致。,三、有关物质的检查,1.来源：生产过程中和贮藏过程中引入的 2.检查项目： （1）澄清度与颜色：碱液中的不溶性杂质 方法：取诺氟沙星（氧氟沙星）5份，各0.5g，加氢氧化钠试液10ml溶解后，溶液应澄清；如浑浊，与2号浊度标准液比较，不得更浓。 （2）有关物质 ： 诺氟沙星：高效液相色谱法 氧氟沙星：紫外吸光度法,四、含量测定,（一）非水滴定法： 氧氟沙星原料药含量测定 (二)高效液相色谱法： 诺氟沙星原料药及其胶囊 环丙沙星的原料药及其制剂 氧氟沙星制剂 （三）紫外-可见分光光度法： 诺氟沙星软膏和乳膏,第3节 托烷类药物 一、结构特点与性质,莨菪醇+莨菪酸 酯类（生物碱）,缩合,典型药物：硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱,山莨菪碱,性质：,1.碱性： 叔胺 氮原子，碱性较强，可与酸成盐。 2.水解性： 酯健易水解 ，生成莨菪酸 3.生物碱沉淀反应： 可与生物碱沉淀试剂反应。 4.旋光性 ：氢溴酸山莨菪碱 为左旋体；硫酸阿托品为外消旋体，无旋光性。 5.Vitali反应 ： 酯键水解后生成莨菪酸，与发烟硝酸反应生成黄色三硝基衍生物，遇醇制氢氧化钾即显深紫色。 Vitali反应是托烷类生物碱的特征鉴别反应。,二、鉴别试验,药典附录中收载： Vitali反应(托烷生物碱的鉴别） ：取供试品约10mg，加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇23滴湿润，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。 为硫酸阿托品和氢溴酸山莨菪碱的共有的鉴别反应。,1.硫酸阿托品的鉴别 （1）红外光谱法 （2）Vitali反应 （3）硫酸盐的反应 2.氢溴酸山莨菪碱的鉴别 （1）红外光谱法 （2）Vitali反应 （3）溴化物的鉴别反应,三、有关物质的检查 托烷类生物碱结构复杂，在制备过程中可能带入某些杂质，故 药典规定 检查酸度、其他生物碱 等,1.硫酸阿托品中有关物质的检查 （1）莨菪碱：生产过程中消旋化不完全引入的，其毒性大，具有旋光性， 用旋光度法检查 ：旋光度不得过0.40 （2）其他生物碱 ：如东莨菪碱、山莨菪碱等的碱性较弱，在阿托品的盐酸水溶液中，加入氨试液，其他生物碱立即游离，发生浑浊，而阿托品仍以盐酸盐的形式溶解于水中。 即供试品不得显浑浊。,2.氢溴酸山莨菪碱中有关物质的检查 其他生物碱 ： 氢溴酸山莨菪碱中可能存在如阿扑阿托品、颠茄碱等其它生物碱。 方法：采用薄层色谱的对照法检查 以氢溴酸山莨菪碱为对照品，在氧化铝 薄层板上，用三氯甲烷无水乙醇(95:5)为展开剂，展开， 喷以稀碘化铋钾试液碘化钾碘试液(1:1) 。 结果：供试品溶液除显一个与对照品溶液主斑点位置相同的灰黑色斑点外，不得显其他斑点。,四、含量测定,1.非水滴定法：具有弱碱性，在水溶液中直接用酸滴定没有明显突跃， 在冰醋酸-醋酐溶液，碱性增强，可用高氯酸滴定 氢溴酸山莨菪碱原料药含量测定 方法：取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸20ml溶解后（必要时微热使 溶解），加醋酸汞试液5ml 与结晶紫指示液1 滴，用高氯酸滴定液 (0.1mol/L)滴定至溶液显纯蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每 1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于38.63mg 的C17H23NO4HBr 。 一般加入过量的醋酸汞冰醋酸溶液，使氢溴酸生成难解离的溴化汞消除干扰,原料药：非水滴定法 制剂：紫外-可见分光光度法,2.紫外-可见分光光度法 硫酸阿托品片的含量测定（方法略） 原理：该类药物一般无紫外吸收，必须加入显色剂（溴甲酚绿）显色后，与阿托品结合后溶于氯仿中，在420nm处才能测定吸收度。,第4节 吩噻嗪类药物,一、结构特点与性质 具有硫氮杂蒽母核（吩噻嗪环），该类药物结构的主要差别是10位氮原子上和2位碳原子上的取代基不同,吩噻嗪环,（1）含S、N的三环共轭的大体系: S、N与苯环形成p- 共轭具有紫外吸收光谱特征，最强峰多在250265nm。 （2）硫氮杂蒽环上硫原子: 为-2价，具有还原性，易氧化呈色，遇光渐变色。 （3）侧链R上的N碱性较强，可与盐酸成盐非水滴定法。 （4）吩噻嗪类药物随取代基 R 和R的不同，产生不同的红外吸收光谱。,二、鉴别试验,（一）显色反应 ：吩噻嗪环，具还原性，可被不同的氧化剂氧化而呈色，取代基不同，颜色不同。 1.盐酸异丙嗪+硫酸 樱桃红色 放置渐变深 2.盐酸异丙嗪+硝酸 红色 放置渐变深 沉淀溶解 溶液呈橙黄色 （二）紫外分光光度法 含S、N的三环共轭的大体系，在紫外光区有三个吸收峰，分别在205nm、254nm和300nm附近。 （三）红外分光光度法 ：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪的红外吸收图谱应与对照的图谱一致。,三、杂质检查,1.来源： 生产、贮存过程中引入中间体、副产物 吩噻嗪环易被氧化，贮存过程中的分解产物 2.检查项目： 溶液的澄清度与颜色 有关物质 3.检查方法（避光操作） 以盐酸氯丙嗪有关物质检查为例： 采用自身稀释对照法，供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液所显的主斑点比较，不得更深。 盐酸氯丙嗪注射剂的有关物质的检查 ：供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液（2）所显的主斑点比较，不得更深；如有一点超过，应不深于对照溶液（1）的主斑点。,四、含量测定,以盐酸氯丙嗪和异丙嗪为例 原料药：均采用非水滴定法 制剂 ：均采用紫外-可见分光光度法 1.非水滴定法（盐酸氯丙嗪原料药的含量测定） 方法：取本品约0.2g，精密称定，加醋酐10ml，振摇溶解后，加醋酸汞试液5ml 与橙黄指示液1 滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显玫瑰红色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml 高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于 35.53mg的C17H19ClN2SHCl 。 注意事项：本品为盐酸盐，盐酸在冰醋酸中酸性较强，对测定有干扰，加入醋酸汞使其生成难解离的氯化汞，将药物转变成可测定的醋酸盐，可排除干扰,二者测定方法类似,2.紫外-可见分光光度法（盐酸氯丙嗪注射液含量测定） 原理：制剂中有附加剂的干扰，且该药物有紫外吸收，故采用该法测定，以吸收系数计算，避光操作。 方法：精密量取本品适量（约相当于盐酸氯丙嗪50mg），置250ml量瓶中，加盐酸溶液(91000) 至刻度，摇匀；精密量取10ml，置50ml量瓶中，加盐酸溶液(91000) 至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法，在306nm 的波长处测定吸光度，按C17H19ClN2SHCl 的吸收系数（1%1cm）为115 计算，即得。 注意事项：氯丙嗪在254nm处有最大吸收，片剂采用254nm波长处，吸收系数为（1%1cm）915，但注射液中含抗坏血酸（抗氧剂），在254nm也有强吸收，对测定有干扰，故选用306nm处测定。,第5节 苯并二氮杂卓类药物 一、结构特点与性质,地西泮,1.苯并二氮杂卓母核 ： UV吸收 2.苯并二氮杂卓母核上N原子：弱碱性 3.结构中的环一般比较稳定，但在酸性溶液中可水解，形成相应的芳香第一胺结构的二苯甲酮衍生物。,性质：,二、鉴别试验,硫酸-荧光反应 ：苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸后，在紫外光灯下呈现出不同颜色的荧光，地西泮为黄绿色。 红外光谱鉴别 ：红外光吸收图谱应与对照