《ADR与监测XZ》PPT课件.ppt

药品不良反应 与 药品不良反应监测,郭大志 安徽中联医药有限公司,一 药品不良反应的基本知识,1 药品不良反应的定义： 根据WHO的定义，我国将药品不良反应(Adverse Drug Reaction, ADR)定义为药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等。,药品不良反应基本概念 副作用（Side effect） 是指在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的不适反应。 毒性作用（Toxic effect） 由于病人的个体差异，病理状态或合用其他药物引起敏感性增加，在治疗量时出现的毒性反应。因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于药物的不良反应 后遗反应（After effect） 指停药后血药浓度已降至有效浓度以下，但生物效应仍存在。,变态反应（Allergic effect） 药物刺激机体而发生的不正常的免疫反应。根据其变态反应发生速度不同，分为速发型（、型）和迟发型（型）两类。 继发反应（Secondary effect） 由于药物的治疗作用所引起的不良后果，如二重感染、菌群失调。 特异性遗传素质反应（Idionsyncratic reaction） 指少数病人用药后，发生与药物本身药理作用无关的反应。如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者服伯氨喹啉发生溶血症。 三致作用（致癌、致畸和致突变）,2 开展ADR监测工作的历史背景,20世纪50年代开始，世界新药研制出现高潮，一 些工业先进国家生产的药品高达数万种，合并用药和 长程疗法不断增加，药品不良反应的发生率和严重性 日益突出。1961年“反应停”事件，轰动了世界，受到 社会舆论的谴责，引起了医药界的广泛重视。1962年 世界卫生大会建议各国建立药品不良反应监测系统。 WHO于1968年制定了国际药品监测合作计划并设立了 监测合作中心。自60年代中期，不少国家制定并颁布 了药品不良反应监测报告制度，成立了相应的机构。,国外药害事件举例：,1) 二硝基酚、三苯乙醇引起的白内障事件；上世纪30 年代，一些西方国家应这两种药物导致白内障发病分别为100万和1000人；,2) 异丙基肾上腺素气雾剂事件；引起心率失常、心衰，死亡约3500人；,3) 氨基比林引起严重的白细胞减少症；19311934年间，仅美国就死亡1981人；,4）含汞药物引起中毒；英格兰、威尔士地区19291948年间，死亡585人；,（5）氯碘羟喹引起亚急性脊髓视神经病(SMON)：仅日本就有11007人受害，死亡1000多人。70年代时有7297名受害者向日本32个地方法院、7个高等法院起诉，到1982年，有5249名患者获得1195亿日元的赔偿（现在约合人民币90亿元），由当时生产该产品的三个药厂分担； （6）二碘二乙基锡引起中毒：这个药品上市仅3个月，就引起中毒270人，死亡110人，平均每月死30多人。,（7） 19661969年间，美国波士顿妇科医院的医务人员发现8名青少年妇女患阴道腺癌 。通过流行病学调查，发现怀孕期间服用过己烯雌酚的母亲，所生女儿到青少年时期患此癌症的危险性比对照组的女儿大130倍，相对危险度132。医务人员在此基础上又扩大调查，在其它地方也证明了这种情况。美国FDA此后禁止孕妇使用己烯雌酚，避免了类似癌症的重复发生。,（8） 沙利度安事件：沙利度安于1956年首先在西 德上市。因它能有效地改善妊娠反应，迅速风行于欧洲、 亚洲、澳洲、北美（不包括美国）、拉丁美洲等17个国 家。1961年以后，这些国家忽然发现许多新生儿的上肢、 下肢特别短，甚至没有臀部和退部，手和脚直接连在身 体上，有的婴儿还有心脏和消化道畸形，多发神经炎等。 经过长期流行病学调查研究和动物实验，证明“海 豹肢畸形”是由于患儿母亲在妊娠服用沙利度安所致。 仅当时的西德就有60008000例，日本1000例。另外多 发神经炎1300例。,上世纪国外发生的重大药害事件,发生在我国的药害情况： 我国1990年的一项统计表明，在我国的180万聋哑儿童中有60%，约100万人是由于用药导致的。并且还在以每年24万人的速度递增。 我国有5000多万残疾人，听力残疾约占1/3，有1000多万人。有关部门调查，其中60-80%与药物有关。本世纪50年代以来，许多医务人员在聋哑学校作过调查，发现这些年来，后天性聋哑患者中与药物有关的比例不断增加。,有资料表明，近年来这个比例还有增加的趋势。老的药物如链霉素等用量有所减少，但是有些新药也会引起耳聋。现在结核病有卷土重来的势头，我国已有3.3亿人受结核菌的感染，有600多万人患有不同器官的结核病 ，氨基甙类抗生素仍是常用的抗结核药物。 根据WHO和其它国家调查的结果测算，我国每年有5000多万病人住院，其中至少250万人与ADR有关，50万人属于严重反应，这部分人中每年可引起19万多人死亡；病人入院发生轻重不等ADR的可达到5001000万人次。,表. 历年来与药物有关的后天性耳聋的调查情况,长期以来，我国人民深受ADR的危害。据不完全统计，我国已有300多名银屑病患者服用乙双吗琳后发生急性白血病、肝癌、胃癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤等，其中半数以上报告时已经死亡；此外还有许多人服用链霉素、卡那霉素、庆大霉素、酮康唑、壮骨关节丸、感冒通等药物后发生了后天性耳聋、间质性脑炎、中毒性肝炎、血尿等病症；咪唑类驱虫药引发的迟发性脑炎。,3、开展药品不良反应监测工作的意义,药品不良反应监测工作的意义：（1）是加强药品管理、提高药品质量、促进医疗水平的一个重要手段；（2）是确保人民安全用药、保护人民健康的一项重要措施；（3）是我国药品管理法对药品监督管理部门、药品生产、经营企业和医疗单位、医务人员提出的一项法定任务；（4）有利于做好用药监护工作，最大限度地避免严重药品不良反应的发生；（5）有利于促进临床合理用药，提高临床用药水平和改善医疗服务质量。,二、 为什么要开展药品不良反应监测,据世界卫生组织公布的资料表明，全世界的1/3死亡病历的死因不是疾病本身，而是药品不良反应和药物滥用所致。我国人口众多，使用药品的机会多，发生药物不良反应的机率也高，由于我国处于初级阶段，人们对药品能带来不良反应的概念还不十分清楚，加上客观上医护人员的素质和诊治疾病的能力有限，误诊误治、不合理用药甚至滥用药品现象相当普遍。即使发生了ADR也不容易引起足够的重视。从一些国家的统计资料看：住院病人中的药物不良反应发生率为10-20%；有5%的住院病人是因药物不良反应入院的。我国尚未做过类似统计，但估计数字不会低于国外。国内外曾经发生的令人震惊的重大药害事件，如1961年首先在德国发现“反应停引起海豹儿”；1922年在欧洲发现并于11年后证实“氨基比林引起粒细胞减少症”；1982年我国流行病学研究发现“四咪唑引起迟发性脑病”；以及氨基糖甙类抗生素药物致聋、精神药物成瘾等，引起了发达国家的警觉，从六十年代起先后开展了药物不良反应监测工作，采取各种手段和措施，避免和减少药害蔓延。我国在这方面比国外至少落后二十年。,（一）药品不良反应监测的必要性 1. 药品上市前研究的局限性 （1）病例少。期临床试验2030例，期 临床试验100例，期临床试验300例以上； （2）研究时间短，观察期相应较短； （3）实验对象年龄范围窄。上市前药品不具备在特殊患者人群（如老年、儿童患者）中使用的经验；,（4）用药条件控制严格。有特殊情况的排除。 （5）目的单纯。观察指标只限于试验所规定的内容，未列入试验内容的一般不予评价。 所以，新药的有效率、长期效应、不良反应、新的适应症，以及在临床实践中存在的可影响药效的多种因素，在药品上市前均缺少研究。,比如：非那西丁是1887年上市的药品，但是发现其不良反应并引起警觉是在1953年，证实存在不良反应是在1959年，对其实施管制是在1974年，而这时与其上市时间已经相隔了87年之久。非那西丁主要是造成肾功能损害。据统计，有2000人引起了不良反应，其中有500人死亡。,ADR发现与管理时间,2. 药品不良反应的危害性 根据WHO和其它国家调查的结果测算，我国每年5000万病人住院，其中至少250万人与ADR有关，50万人属于严重反应，这部分人每年可引起19万多人死亡。,3、医疗费用增加带来经济上重大损失 WHO：由于ADR住院住院患者1020%，其中死亡5%；不发达国家高于发达国家。 美国：有2.5亿人口。住院患者严重ADR6.7%，死亡0.32%；占死因第4位，仅次于心脏疾患、癌症与中风。由药源性病症带来的损失高达$760亿； 英国：有5000万人口，每年用于救治ADR受害者的费用可达26亿英磅，约合$39亿。 中国：预计2025万人死亡；增加医疗费￥40亿。,（二） 开展药品不良反应监测工作的目的,（1）防止严重药害事件的发生、蔓延和重演； （2）为上市后药品的评价、监管提供信息； （3）促进临床合理用药； （4）为遴选、整顿和淘汰药品提供依据； （5）促进新药的研制开发； （6）促进临床药学和药物流行病学研究。,（三）WHO和发达国家实行ADR监测的情况,1.WHO从60年代开始推行国际药品监测网络合作计划。 2.英国60年代成立了药品安全委员会，建立了药品上市后监测制度。 3.瑞典60年代实行ADR监测制度。,4. 日本是亚洲第一个依法规形式确定药品上市后进行监测制度的国家。自60年代建立ADR报告制度。70年代建立了药品再评价制度和再审查制度 。根据上市后使用情况，重新确认该药审批时承认的有效性与安全性。,日本药品再评价自19731988年，共进行了28次，对98.6%的单方制剂和92.8%的复方制剂作了重新评价，共18920个品种，占整个上市药品的98.2%，其中，5.7%的药品“无证实有用性的根据”予以撤消文号。,5. 美国50年代建立了ADR监测报告制度。当时主要是收集氯霉素引起的血液系统ADR。1962年发生“反应停”事件，促使美国国会规定所有药品的ADR必须报告FDA。80年代美国法律规定生产企业必须报告本企业产品的ADR，企业不按规定和时间（新药批准后前3年每季度报告一次）即被认为是违法。FDA不仅收集正常剂量下ADR，药品缺乏疗效也被认为是不良事件。,如，治疗感冒的PPA（苯丙醇胺或盐酸去甲麻黄碱），FDA将其列入“危险药物”用了5年时间。该研究的对象为2000个1849岁的患者，其中半数为女性，在约35个发生中风的女性中约有六人服用过含有PPA的减肥药，在约650个没有发生中风病史的病人中，只有一人使用过含有PPA的减肥药，PPA的副作用是增加因脑内出血而致出血性中风的可能性。,美国FDA对因严重不良反应而需对药品使用说明书进行显著修改者制定了标准。 适应症和用途： 限制使用或撤消某个适应症，其原因是不良反应报告提示使用该药可能导致住院、延长住院时间，严重或永久性致残或致死。 禁忌症： 增加对该药有禁忌症的人群。,警告： 发现了原说明书未列入的问题，批准上市前已认识到但发现更多的问题。 注意事项： 对开方医生需要强调和提醒注意的问题。 不良反应： 新发现的发生率过高的不良反应或已知不良反应发生率增加。,过量： 超过推荐剂量而导致住院、延长住院时间，严重或永久致残或死亡。 用法和剂量： 由于推荐剂量而导致住院、延长住院时间，严重或永久致残或死亡。,FDA统计，19761985年间美国上市新药198个，依据上述标准判断，使用说明书进行了显著修改的药品有102个，平均占上市新药的半数。1978年上市新药中说明书进行了显著修改的药品高达药品上市数的76.5%。,经利益-风险评估，风险大于利益的药品，从市场上撤消。美国FDA从19801997年近二十年间撤消了13种新药。多数情况下是在药品上市后12年内撤消的，有的药品是在上市后的第3、4、5年内撤消的。上市时间最短的是4个月，最长的时间为24.2年。,近年来从美国市场撤出的处方药举例 药 名 作 用 类 别 生产地 上市时间 撤出时间 芬氟拉明 食欲抑制剂 法国 1995、6、 1997、6、 特非拉定 H1受体拮抗剂 美国 1995、5、 1998、2、 阿斯咪唑 H1受体拮抗剂 比利时 1988、12、 1999、6、 西沙比利 胃动力促进剂 比利时 2000、2、 2000、7、 格帕沙星 喹诺酮类 日本 1997、11、 1999、11、 溴芬酸钠 镇痛剂 美国 1997、7、 1998、6、 西立伐他丁 还原酶抑制剂 德国 1999、12、 2001、8、,（四）埃利斯宣言,WHO国际药物监测合作中心等国际组织于1997年 9月27日在意大利西西里岛的埃利斯城堡联合召开了由 30个国家参加的发展药物监测信息交流国际会议，发表 了“埃利斯宣言”。其主要内容是： 1. 药物安全信息必须为公众健康服务； 2. 关于药物正确使用的教育.包括对安全信息的解 释,对广大公众、病人和医药工作者都是至关重要的; 3. 必须使人们容易得到药物评价及了解风险和利 益所需要的一切证据; 4. 每个国家都要建立一支独立的专家评价系统,保 证全面地收集现有药物信息,公正地进行评价; 5. 保证在发生以外问题时,对问题能够迅速辨认, 并能有效地进行处理。,（五）我国ADR监测工作现状,我国ADR工作回顾： 1988年卫生部药政司和医政司开始筹划ADR在全国 的试点工作； 1989年卫生部组建了药品不良反应监察中心，并陆续设立了北京、上海、天津、湖北、甘肃、河北、辽宁福建、湖南、浙江、广东、解放军等地区中心；1995年一月一日正式实行药物不良反应监察报告制度； 1998年3月，我国正式加入WHO国际药品监测合作 计划组织，成为成员国； 1999年卫生部“药物不良反应监察中心”并入国家药品监督管理局药品评价中心，更名为“药品不良反应监测中心”； 2001年，国家药品不良反应监测远程网络中心开通； 2001年11月，国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度建立。,ADR监测工作今年来的进展 1、全国药品不良反应监测技术体系建设全面铺开， 我国省级药品不良反应监测中心的数量已经迅速发展 到31个； 2、 药品不良反应监测信息化建设取得突破性进展， 国家药品不良反应监测远程信息网络系统具有录入、 编辑、初步因果分析、汇总统计和检索查询以及实时 报告传输、统一数据管理等功能； 3 、在ADR监测信息为国家药品监督管理和保障人 民用药安全服务方面取得了突破。,近10年药品不良反应文献发表量 （不包括个案报道）,三、药品不良反应发生的原因及发病 机理,（一）、 药物不良反应发生的原因 由于药物种类多，给药途径不同，人的体质各异，因此药物不良反应发生的原因是很复杂的，归纳起来有以下三个方面，即药物方面、机体方面和给药方法的影响。,药物方面：,药物杂质：如胶囊的染料常引起固定性药疹,药物的污染：污染药可引起严重的ADR,药物的剂量：用量过大发生中毒反应，甚至死亡,剂型的影响：同种药物不同剂型吸收不同，引起反应不同,药物的质量问题：不同厂家技术差别、药质不同、反应不同,药理作用：长期用激素，出现类肾上腺皮质功能亢进症,机体方面：,种族差别：异丁苯酸在英国多发肝损伤，在日本少见,性别：药物性皮炎男女比率为32,年龄：60岁以下发生ADR为6.3%，60岁以上者为15.4%,个体差异：巴比妥类药在催眠剂量时大多数人入睡， 但个别产生兴奋。,病理状态：肝、肾功能减退时，药物蓄积中毒的多。,血型：口服避孕药引起血栓症A型较O型高,营养状态：叶酸缺乏者，硫喷妥钠麻醉作用增强。,给药方法影响：,误用、滥用：配伍不当，滥用发生不良反应。,给药途径：口服药引起消化道反应。,用药持续时间：长期用药易造成药物蓄积中毒。,减药或停药：激素停药发生的反跳现象。,药物相互作用：联合用药品种越多不良反应发生率越高。（ 见下表）,用药种类与ADR发生率,（二）、 药物不良反应的发病机理 药物不良反应的发病机理比较复杂，归纳起来可分为A、B、C三型。,A型不良反应（量变型异常）的发病机理：,药物的吸收 ：如脂溶性药口服后在小肠吸收多，非脂溶性药吸收的不完全。,药物的分布：血流丰富的部位药物的分布和消除较快。,药物与血浆蛋白结合：药与血浆蛋白的结合减少时，血中游离药浓度高、药效增加。,药物与组织结合：药物与组织结合是引起A型ADR的原因之一。,肾脏排泄：肾功差者，主要经肾排泄的药物易产生ADR。,药物的生物转化：由于遗传基因、个体差异而使药物在肝内氧化、还原或水解受阻而发生ADR。,a. 药代动力学方面的原因,b. 由于靶器官敏感性改变 以上因素造成药物的药理作用增强所至A型ADR。A型反应可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失。此型ADR发生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应和继发反应等。,B型不良反应（质变型异常）的发病机理 a.药物因素药物有效成分的分解产物、杂质等 b.病人因素特异性遗传因素 B型ADR使一种与正常药理作用安全无关的异常反应，一般很难预测。常规毒理学筛选不能发现。发生率低，但死亡率高。大多数药物过敏反应，包括型（过敏性休克型）、型（溶细胞型或细胞毒型）、型（局部炎症或坏死反应）、型（迟缓型细胞反应）。,C型不良反应 这类不良反应一般在长期用药后出现，潜伏期长，没有明确的时间关系，由于药物作用使人体免疫能力和综合抗病能力降低，使人类原有疾病的患病率增加,或者药物引起癌症，畸胎，染色体畸变等。C型不良反应的发病机理有些与癌症、畸胎的发病机理有关，有些尚在深入探讨中。,三类药品不良反应的区别,项 目 A 型 B 型 C型 剂 量 有关 无关 正常 潜伏期 短 不定 长 重现性 能 能 不能 遗传性 无关 显著 可能 体质 无关 有关 可能有关 家族性 无关 显著 可能有关 种族（民族）性 无关 有关 无关 毒理筛选 易 难 不定 愈后 一般良好 不定 不定,四、ADR的监测范围,1、我国ADR的报告范围 （1）、对上市5年以内的药品和列国家重点监测的药品须报告其引起的所有可疑不良反应。 （2）、对上市5年以上的药品主要报告引起的严重、罕见和新的不良反应。,2、WHO药品不良反应分类及报告范围 （1）分类：量变性异常（A类）；质变 性异常（B类）；药物相互作用引起的不良反 应；迟现性不良反应（“三致”作用） （2）报告范围：WHO监测中心要求医务 人员和药品生产与供应人员报告药品不良反应 应监测的范围主要为：未知的、严重的、罕见 的、异乎寻常的、不可预测的；医生认为值得 报告的；对新药则要求全面报告，不论该反应 是否已在说明书中注明。,五、我国ADR监测工作机构与 职责,我国1999年11月25日颁布实施药品不良反应 监测管理办法规定： 1、国家药品监督管理局主管全国药品不良反应 监测工作； 2、各省、市、自治区建立药品不良反应监测工 作专业机构，并主管辖区内药品不良反应监测工作； 3、建立全国性药品不良反应监测网络系统； 4、国家药品监督管理局会同卫生部负责制订药 品不良反应监测规章、标准、工作方针、政策和管理 制度，并监督实施。,药品不良反应监测专业机构负责药品不良反应 负责药品不良反应监测技术工作，其主要任务是： （1）承担药品不良反应资料的收集、管理、上 报工作，对下级专业机构进行业务指导； （2）承办药品不良反应监测信息网络的建设、 运转和维护工作； （3）组织药品不良反应咨询工作； （4）组织药品不良反应教育、培训工作； （5）组织药品不良反应的技术交流工作； （6）组织药品不良反应监测方法的研究工作； （7）承担国家药品监督管理局委托的其他工作。,我国药品不良反应报告程序和要求： （1）对药品不良反应报告实行逐级、定期报告 制度，严重和罕见的药品不良反应须随时报告，必要 时可越级报告； （2）药品生产经营企业和医疗保健机构必须严 格监测本单位生产、经营、使用的药品不良反应发生 情况。一经发现可疑不良反应，需进行详细记录、调 查，按要求填写报表并按规定报告； （3）防疫药品、普查普治用药品、预防用生物 制品出现的不良反应群体或个体病例，须随时向所在 地卫生局（厅）、药品监督管理局、药品不良反应监 测专业机构报告； （4）报告时限（略）。,六、如何开展ADR监测工作,（一）提高认识，消除对ADR工作的误解 目前人们对ADR工作还存在着认识上的误区：1、害怕ADR与药品质量有关；怕负连带经济责任；2、害怕ADR与医疗事故有关，怕承担责任，不愿报、不敢报，担心自己遇到麻烦；3、认为ADR工作是赔钱的买卖，没有认识到这项工作是从事医药行业的专业人员的义务和责任。实际上开展ADR工作是药品生产企业、药品经营企业认证和医疗机构等级评审的必备条件。,4、还有一个重要方面，就是药品生产厂家在这个问题上误区。在药品说明书上不能客观的反映药品不良反应，导致医务人员和病人不能够了解到药品的不良反应。 如：壮骨关节丸的注意事项为：“本品未发现明显的毒副作用，但肝肾功能不良者慎用。”但据报道，1981年以来，该药已发生上百例肝损害病人，还有高血压、过敏性不良反应。 口服酮康唑制剂，必须在院治疗，随时监测肝功能，但是西安杨森原来生产的酮康唑胶囊说明书上就没有注明这一点，导致多起肝坏死的发生。,医疗机构如何开展药品不良反应监测工作： （一） 成立药品不良反应监测领导小组，建立药品不良反应监测网络； （二） 确定专职ADR报告员； （三） 做好教育和培训工作； （四） 药师下临床； (五) 把ADR监测工作与指导临床合理用药结合起来; (六) 加强药品不良反应信息工作。 这六条是开展ADR监察工作的条件。,（一）建立药品不良反应监测网络,临床科ADR报告员 院外ADR信息收集,药师 护师 医师,患者及亲属 学术会议 各地ADR监测中心 计算机联网查询 报刊杂志 医药公司 上级ADR通报,医院药品不良反应监测领导小组,医院ADR专家咨询室 医院ADR监测室,（二）确定专职ADR报告员 1、在医院只要有药品使用和与药品使用有关的科室， 都应确定专职ADR报告员（医、护、药、技）； 2、这些ADR报告员必须保持与患者有良好的沟通和 联系，当然也要注意沟通的技巧和方法； 3、有条件单位，应建立药历，建立药历一是对住院 病人和相对固定的门诊患者，二是对使用新药或国家指定 需要监测的药品病人。做到有的放矢，利于ADR的发现和 ADR报告的收集； 4、应建立对ADR监测报告工作突出的科室和个人激 励措施。 抓好这项工作既可提高医疗质量，又体现了服务态度 的改善。,（三）做好ADR监测员的培训工作 培训的对象应包括药学专业和所有医务人员； 培训的目的是使接受培训者提高ADR监测意识，发 挥监测的主动性，并掌握ADR的报告方法；培训内 容包括国家关于ADR监测报告的法律法规、ADR概 念的界定、ADR的分类、常用ADR监测的方法和程 序、对严重ADR事件的分析等。,（四）药师下临床 药师下临床是做好ADR工作的关键，这在一些 发达国家和国内一些医院已经形成了制度。其好处是： 1、药师可以面对面地听取和收集医护人员及病人在用 药中所出现的问题；2、能有效地防止和减少药品不良 反应的发生，尤其是一些药品的已知不良反应，更不应 该发生；3、可以提高病人对药物治疗地依从性；4、有 利于提高药学技术人员的专业素质；5、有助于提高药 学技术人员在临床治疗中的地位。,（五）把ADR监测工作与指导临床合理用药 结合起来 当前，医院药学中的临床药学已向药疗保健 （P.C）、药物监护方向发展，临床药师已从过去 提供合理用药的咨询性服务转向参与治疗过程，负 有一定医疗责任。这是医院药学发展的方向。结合 治疗药物监测（血药浓度监测、药物相互作用监测 ），加强对特殊人群和特殊药品的ADR监测。做好 临床药学服务工作。1、严格掌握适应症、禁忌症 正确选用药物；2、注意药物相互作用；3、制订合 理用药方案（量效关系、剂型、给药时间、给药途 径）等。,（六）加强ADR信息工作 1、广泛收集、整理ADR信息，建立医院ADR信息数据库； 2、编发院内药讯，实现全院的信息互动，定期向临床介绍新药，报道新发现的不良反应，分析不合理用药实例，解答临床提出的问题； 3、根据医院应用药品的状况，制订医院重点药品不良反应监测目录，与建立病人药历结合起来，做到重点监测，兼顾一般。,药品不良反应咨询时应坚持如下原则： 1、对药品有反应异常需要咨询时（治疗反应异 常或出现药品不良反应），可针对病人的疑虑、恐惧 心理加以疏导、解释，适当提出处理办法； 2、按药品说明书或权威著作已有记载的该药不 良反应部分进行解释，尽可能地判断药品不良反应的 发生原因； 3、咨询时，必须冷静、沉着，态度应积极、热 情，要掌握好沟通与对话的技巧； 4、对需要作进一步观察和检验的不良反应，必 须慎重，不能枉加评判； 5、注意收集不良反应发生前后的一手原始资料， 及时做好记录，以求证实后，能准确地填写药品不良 反应报告。,国家近期公布的重点ADR监测的药物： 1、感冒通：警惕出血性不良反应（血尿）； 2 、龙胆泻肝制剂：当心肾损害； 3 、阿斯咪唑片：引起过敏发应和心血管系统反应； 4 、酮康唑片：肝损害； 5 、安乃近（片、 针）：引起虚脱性休克； 6 、甲紫溶液：可能致癌、 有体外诱导细胞突变作用； 7 、脑蛋白水解物注射液：寒战、高热、皮疹和过敏 性休克； 8 、噻氯匹啶片：引发再生障碍性贫血： 9 、氯氮平片：（）骨髓功能，降低粒细胞：,10 、右旋糖酐40：过敏性休克、肺水肿： 11 、甘露聚糖肽注射液：皮疹、寒战、发热、胸闷、呼吸困难; 12 、葛根素注射液：过敏性皮疹、哮喘、休克： 13 、穿琥宁注射液：药疹、血管性刺痛、胃肠不适、呼吸困难、 寒战、发热、过敏性休克、血小板减少： 14 、参脉注射液：过敏性休克和呼吸困难； 15 、胃复安（片、 针）：锥体外反应（震颤、 共济失调）； 16 、 鱼腥草注射液：红斑腥皮疹、全血细胞减少； 17 、安痛定注射液：血细胞减少、过敏性休克等； 18 、碘化油胶丸：头痛头晕、低热、恶心、腹痛； 19 、卡马西平片：多型性红斑型药疹等。,20、阿米卡星注射液（丁安卡那）：听力下降、 血尿、过敏性休克、心跳骤停等 21、林可霉素注射液（洁霉素）：致患者出现呼 吸困难。 22、环丙沙星注射液：皮肤损害、静脉炎、精神 异常、消化系统症状等。 24、克林霉素注射液（林可霉素衍生物）：皮肤 损害、呼吸困难、消化系统症状等。,近期文献报道较多的存在ADR的药物举例： 1 、关节壮骨丸：肝损害； 2 、双黄连注射液：过敏、白细胞减少； 3 、喹诺酮类：中枢神经系统发应（诱发癫痫大发作）： 4 、莪术油注射液：过敏性休克； 5 、心得安片：诱发肝性脑病； 6 、七叶皂甙钠：急性肾功能不全、呼吸困难； 7 、促红细胞生长素：可致单纯性红细胞再生性贫血； 8 、清开灵注射液：剥脱性皮炎、高热、寒战,七、ADR监测与合理用药,1、合理用药的概念： 在非洲肯尼亚首都内罗毕召开的国际合理用药专 家研讨会上提出：“合理用药要求：对症开药，供药 适时，价格低廉，配药准确，以及剂量、用药间隔和 时间均正确无误，药品必须有效，质量合格，安全无 害。”完整的定义就是：以当代药物和疾病的系统知 识和理论为基础，安全、有效、经济、适当地使用药 物就是合理用药。其中“适当”应包括：适当的用药对 象、适当的药物、适当的时间、适当的剂量、适当的 给药途径和适当的治疗目标。合理用药是临床药学工 作的主要内容。,2、 临床药学工作与药品不良反应监测 我们所从事的临床药学工作，也就是临床药师每天所面临的工作，包括以下四个方面的内容：治疗药物监测；新药的临床试验；药物不良反应监测和合理用药咨询。前二项工作要在有一定规模和大型综合性医院才能开展，而后两项工作则在基层单位就能开展，我们临床药师的工作不仅仅是检查处方的配伍禁忌，主要的工作应该是宣传合理用药，收集ADR信息。我想从以下几个方面来解释临床药学中ADR监测工作的实际意义。,（1）药品不良反应监测与治疗药物监测 在临床治疗中，许多治疗指数低的药物，治疗窗与中毒界限接近的药物，需长期服用且毒副反应重的药物，比如强心甙类，如洋地黄；抗癫痫类药，如苯妥英，丙戊酸，卡马西平；免疫抑制剂，如CsA，普乐可复，甲氨蝶呤等等许多种药。我们在对服用这些药物的病人进行血药浓度检测时，就是为了给病人提出个体化用药方案，在达到有效治疗的同时而减少药物的不良反应。,典型病例举例：,一男性病人，73岁，患慢性支气管炎10余年。患者院外两次因 哮喘发作而静滴氨茶碱，不久出现恶心、呕吐、心里难受诊断为氨茶碱过敏。入院后从低剂量0.1MG/次，1次/日用起，至0.1G/次，2次/日，稳态血药浓度4.0MG/L，患者病情好转，无不适。故推翻“氨茶碱过敏的诊断”，后继续加量至0.1G/次，3次/日，病人又出现恶心呕吐，提示患者对氨茶碱敏感，药品治疗范围偏低所致。建议减量，维持稳态血药浓度在4.0MG/L左右，再未发生不良反应，一个月后出院。,另外从病理角度讲：临床上需要作血药浓度监测的一般有以下几种情况： (1) 长期用药（积蓄、反应降低、其他因素）； （2） 合并用药（药动学发生改变，如地高辛与异搏定）； （3） 特殊人群用药（心、肝、肾、胃、老人、儿童、孕妇和哺乳期妇女）。 2.药品不良反应监测与新药临床试验 我国新药审批办法规定，上市前药品必须在卫生部指定的医院进行期临床试验。,3.药品不良反应监测与合理用药 在日常工作中，经常遇到一些医护人员有关用药的咨询的，相当一部分都是用药后出现了一些不良反应而寻求帮助。我们知道抗高血压药物中有一类叫做转换酶抑制剂的降压药物，像卡托普利、依那普利、培哚普利等，这类药物有一种明显的副作用就是咳嗽，而且晚间症状特别明显，有时病人因剧烈的干咳而影响睡眠造成血压升高。这种不良反应可以直接影响病人的治疗。,因此在临床治疗过程中，合理的选用药物，尽量少地联合、重复给药，严格掌握用药剂量和给药时间，避免长疗程用药是减少药物不良反应和药源性疾病发生、发现和预防药物流行病的主要手段。,4、 特殊人群的安全用药问题 所谓特殊人群指的是包括新生儿和婴幼儿在内的儿童、老年人和孕妇。由于这些人群的生理机能都各有其特点，用药不当极易发生药物不良反应。尤其是老人。据不完全统计，不良反应者中有1/4-1/3的老人。据报道，在住院患者中，80岁的老人不良反应的发生率为25%，4150岁为11.8%，1030岁仅3%，掌握最佳的用药剂量，是减少老人ADR的最好手段。老年人病多、用药种类多、药物相互作用常给老人带来许多不良反应，所以用药时一定要衡权利弊，选择合适的药物。,小儿用药和老人、成人都不相同，因其生理特点，首过消除能力低，使得一些药物容易产生不良反应（如氯霉素造成灰婴综合症、新生霉素致高胆红素血症、磺胺类致葡萄糖醛酸酶缺乏的新生儿出