《创新实验答辩王超》PPT课件.ppt

含聚乳酸链段的壳聚糖两亲接枝物 的合成及其胶束化、载药研究,院 系：化学与化学工程学院 专 业：化学工程与工艺 学生姓名：王超 学 号：033112002 指导老师：张黎明 教授,(一) 壳聚糖及其衍生物,Fig.1 the molecular structure of chitosan,壳聚糖具有可生物降解以及生物相容性好等诸多优点，但它也具有结晶度高、溶解性差、难于加工的弊端。通过化学改性可以有效改善壳聚糖的性能，拓宽壳聚糖的应用范围。,甲壳素(chitin)是自然界中生物合成的唯一一种氨基多糖，是 仅次于纤维素的第二大天然高分子，脱乙酰基后得到壳聚糖 (chitosan)。,(二) 纳米粒子控释体系,高分子纳米粒子由于本身具有很多传统药物控制释放体系没有 的优点，近年来更成为生物医药领域的研究热点。作为一种很重要 的高分子纳米粒子，聚合物胶束更是引起了广泛的重视。,Solvent,Nanosphere,Fig. 2 聚合物胶束形成过程示意图,研究思路,聚合物合成,聚合物表征,胶束表征,药物释放研究,(三) 研究思路,(四) 创新之处,1、反应过程以反应单体之一的乳酸为分散相，采用原位聚合法 合成目标产物，整个合成过程中不使用有机溶剂。,2、采用一步法合成目标产物，与文献报道的乳酸先合成丙交脂， 再进行接枝反应的两步法相比，简便了合成过程，节省了反应 时间。,3、着重考察了聚合物胶束对疏水性药物的负载及体外释放能力， 并探讨了释放的机理。,1、壳聚糖接枝聚乳酸共聚物的合成,Scheme1 the synthesis of CHI-g-PLA,2、红外光谱表征,Fig. 3 IR spectras of chitosan (a) and CHI-PLA1 (b),羰基吸收峰,3、核磁共振图谱分析,Fig. 4 1H-NMR spectra of CHI-PLA1 in DMSO-d6,与壳聚糖相比，衍生物多出的4.2ppm和5.1ppm处的为次甲基峰， 1.3ppm和1.4ppm的为聚乳酸链段上的甲基峰。,H-1,Ring H(3,4,5,6),H-2,4、X射线衍射分析,Fig. 5 X-ray diffraction of chitosan and CHI-PLA1,5、热失重测试,Fig. 6 TG and DTG curves of chitosan and graftpolymers,Table 1 the influence of graft polymers on the thermostability determined by TG,6、反应规律,Fig. 7 The effects of monomer or catalyst concentration on grafting percentage,1、临界胶束浓度(CMC)的测定,Fig. 8 Changes of intensity ratio (I373/I383) versus the concentrations of graft copolymers,Table 2 The cmcs of graft copolymers,2、胶束粒径的测定,Table 3 The effective diameters and polydispersitys of graft copolymers determined by DLS,Fig. 9 Particle size distributions of graft copolymers determined by DLS,(1) 接枝率对胶束粒径的影响,Table 4 The effective diameters and polydispersitys of CHI-PLA2 in different pH,(2) pH对胶束粒径的影响,Fig. 10 Particle size distributions of CHI-PLA2 in different pH determined by DLS,3、透射电镜(TEM)照片分析,Fig. 11 TEM micrographs of CHI-PLA1 nanopaiticles,由图片可以看出胶束为比较规整的球形，其粒径有一定分布 平均约有100nm左右。,1、胶束对疏水药物的负载,Table 5 the encapsulation efficiency and loading capacity of different CHI-g-PLA,随接枝率的增高，接枝物对药物的负载率逐渐增加。,采用物理包埋法制备负载有疏水性药物茚甲新的载药胶束。离 心，将清夜冷冻干燥后得到载药胶束。,2、载药胶束的体外药物释放,Fig. 12 Release profiles of indomethacin from from graft copolymers micelles with different grafting content in PBS(pH=7.4 T=25),聚乳酸枝率越低的壳聚糖衍生物载药胶束的释放的速度越快，达到平衡时的累积释放率也越大。这主要因为聚乳酸含量越高，壳聚糖衍生物分子链相互作用越强，胶束结合得越紧密，药物分子扩散的阻力更大。,(1) 接枝率对药物释放的影响,(2) pH值对药物释放的影响,Fig. 13 Release profiles of indomethacin from graft copolymers micelles in different pH value fabrication temperature: 25,在pH(6-8)范围内，pH值越大，药物释放速度越快,且达到平衡时的累计释放率 越大。这是因为在酸性环境中，壳聚糖上存在很多自由氨基，氨基之间发生氢键 作用。pH值越小，氢键作用越强，被负载在胶束内部的药物分子扩散越困难。,(3) 温度对药物释放的影响,Fig. 14 Release profiles of indomethacin from graft copolymers micelles in different temperature in PBS=7.4,温度越高，药物释放的越快，平衡时的累计释放率越大。这是因为随着温度 的提高，药物由胶束中扩散的越快，释放的速度也就越快。,3、药物体外释放模型拟合,(1) 常用药物释放模型, 零级动力学模型 : Q1=Q0+K0t, 一级动力学模型 :, Weibull模型:, Higuchi 模型: Q1=KHt1/2,(2) 以CHI-PLA2(pH=7.4 T=25)为例拟合结果,Fig. 15 Zero and first order kinetics models fit of indomethacin release form CHI-PLA nanoparticles,Fig. 16 Weibull and Higuchi models fit of indomethacin release form CHI-PLA nanoparticles,从拟合的情况可以看出：一级动力学模型能最好的描述和预报CHI-PLA 负载茚甲新体外释放体系的药物释放情况，其R2=0.98619；Weibull模型 和Higuchi 模型也能在一定程度上反应释放情况，而零级动力学模型不符 合本释放体系。,Fig. 17 First order kinetics model fit of indomethacin release form CHI-PLA nanoparticles with different grafting content in PBS(pH=7.4 T=25),Table 6 the results of indomethacin release form CHI-PLA nanoparticles with different grafting content fitted with 3 different models,Fig. 18 First order kinetics model fit of indomethacin release form CHI-PLA nanoparticles with different pH (fabrication temperature: 25),Table 7 the results of indomethacin release form CHI-PLA nanoparticles in different pH value fitted with 3 different models,Fig. 19 First order kinetics model fit of indomethacin release form CHI-PLA nanoparticles in different temperature in PBS=7.4,Table 8 the results of indomethacin release form CHI-PLA nanoparticles in different temperature fitted with 3 different models,结论: 1、合成了壳聚糖接枝聚乳酸共聚物，溶解性实验显示衍生物能溶于 水和DMSO等极性溶剂，但不溶于甲苯等非极性溶剂。 2、壳聚糖衍生物胶束的CMC值在0.021 mg/ml到0.048 mg/ml之间， 且随着接枝率的增加，衍生物的临界胶束浓度减小。 3、衍生物胶束的粒径在169.8nm到260.7nm之间，且随接枝率的增加， 胶束的粒径逐渐增大；相同接枝率的衍生物胶束随溶液pH值的增大，粒 径也增大。 4、随接枝率的增高，胶束对疏水性药物茚甲新的负载率增加。 5、载药胶束的累积释放率与时间、温度、pH值有关；且接枝率越低、 pH值越高、温度越高，药物释放速度越快且达到平衡时的累积释放率越 高。 6、通过四种模型对药物释放体系的拟合，发现一级动力