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文档简介
(一)染色体数目畸变 1.整倍性改变 3n(69条染色体) 4n(92条染色体) (1)双雌受精 (2)双雄受精 (3)核内复制 (4)核内有丝分裂,三、染色体畸变,2.非整倍性改变 (1)亚二倍体(单体型)(2n-x) 如:45,XY,-21 (21单体) 45,X (2)超二倍体(三或多体型)(2n+x) 如:47,XX,+21 (21三体) 47,XXY (3)假二倍体(2n+x-y,x=y) 如:46,XY,-18,+21,3.染色体数目畸变的机制,主要是由于细胞分裂时染色体不分离或丢失引起。 (1)染色体不分离 1)配子形成过程中减数分裂时染色体不分离,MII分裂姐妹染色单体不分离,MI分裂同源染色体不分离,2)受精卵卵裂时染色体不分离,(2)受精卵卵裂时染色体丢失,4.染色体数目畸变的描述方法,正常核型:染色体总数,性染色体组成 如:46,XX 46,XY 异常核型:染色体总数,性染色体组成, + 染色体号数或 - 染色体号数 如: 47,XY,+18 45,X 45,XX,-21 47,XXY,2019/8/5,6,(二)染色体结构畸变的表示方法,1.染色体结构畸变的常用符号,2019/8/5,7,2.染色体结构畸变的描述方法 简式:染色体结构改变的断裂点 染色体总数,性染色体组成,结构畸变符号(受累染色体序号)(断裂点的臂、区、带) 如: 46,XY,del(5)(p15) 详式:描述整条异常染色体 染色体总数,性染色体组成,结构畸变符号(受累染色体序号)(重排染色体带的组成) 如:46,XY,del(5)(qter p15:),1.缺失(deletion,del) 中间缺失 末端缺失,(三)染色体结构畸变,46,XX(XY),del(1)(q21) 46,XX(XY),del(1)(pter q21: ),末端缺失 例:1q21以远缺失,46,XX(XY),del(3)(q21q25) 46,XX(XY),del(3) (pter q21:q25 qter),中间缺失 例:3q21, q25间缺失,病案,5p-综合征(猫叫综合征) 临床表现:患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫,喉部畸形、松弛,小头,鼻塌、低耳位、牙错位咬合,手足小,肾畸形,脑积水,肌张力亢进,智力严重低下 核型: 46, XX(XY),del(5)(p15),2.倒位(inversion,inv ) 臂内倒位 臂间倒位,46,XX(XY),inv(1)(p22p34) 46,XX(XY),inv(1)(pter p34:p22 p34:p22 qter),臂内倒位inv 例:1p22与p34间片段倒位,46,XX(XY),inv(4)(p15q21) 46,XX(XY),inv(4)(pter p15:q21 p15:q21 qter),臂间倒位inv 例:4p15与q21间片段倒位,病案,3.易位(translocation,t ) 1)相互易位 2)罗伯逊易位,46,XX(XY), t(2;5)(2pter 2q21:5q31 5qter ;5pter 5q31:2q21 2qter),相互易位 例:2q21与5q31断裂, 交换后重接,46,XX(XY),t(2;5)(q21;q31),相互易位,病案,柳芳和贾强是很般配的一对,小日子过得津津有味。可是,结婚三年,柳芳连续流产三次。医生说是“习惯性流产”,以后恐怕也很难保住胎了。为此,贾强雷霆大发。而柳芳呢,只是默默哭泣、忍受,从不敢有半句顶撞。 后来在医生的建议下,他们夫妇一起到计划生育研究所去做遗传学检查。,罗伯逊易位 如:14p11,21q11易位,简式:46,XY,-14,+t (14;21) (q11;q11); 详式:46,XY,-14,+t (14;21) (14qter14 q1121q1121qter),4.环状染色体(ring chromosome,r ),例:2p21、q31断裂,断片丢失,带着丝粒的两断端相连,46,XX(XY),r(2)(p21q31) 46,XX(XY),r(2)( p21 q31),环状染色体,5.等臂染色体(isochromosome,i ),46,X,i(Xq) 46,X,i(X)(qter cen qter),例:X长臂构成的等臂染色体,6.双着丝粒染色体(dicentric,dic ),46,XX(XY), +dic (6;11)(q22;p15 ) 46,XX(XY), +dic(6;11)(6pter 6q22:11p15 11qter),2019/8/5,26,(四)嵌合体(mosaic) 一个个体存在两种或两种以上染色体数目不同的细胞群。 如:45,X/46,XX/47,XXX 原因:有丝分裂染色体不分离 有丝分裂染色体丢失(后期延迟),不分离,四、染色体病,染色体病(chromosomal disorder) :是指由于细胞内的染色体数目或结构畸变引起的疾病。 染色体的畸变一般都涉及到许多基因的增加或缺如,因此染色体病患者常表现出先天性多发畸形,智力低下,生长发育迟缓,性别发育畸形等一系列严重的临床症状,故染色体病又称为染色体畸变综合征。 常染色体病 性染色体病,2019/8/5,28,(一)常染色体病(autosomal disease) 1-22号常染色体数目异常或结构畸变引起的疾病,具有多种临床表现,主要表现为先天性多发畸形,智力低下,生长发育迟缓等一系列严重临床症状。,21三体综合征(先天愚型、伸舌样痴呆、Down综合征) 发病率:1/10002/1000,男性多于女性; 1.临床表现 鼻梁低,眼斜视,外眼角上翘,内眦赘皮,耳小,低位,口常开,流口水。 智力障碍,智商一般在25-50。 50%有先天性心脏畸形,通贯手(猿线),草鞋脚。,1. 21三体综合征,(1)21三体型(游离型),占95% 47,XX(XY),+21,核 型,新发生,母亲年龄过高,导致形成卵子时染色体发生不分离。 母 亲 20岁 25岁 30岁 35岁 40岁 45岁 发病率 1/1420 1/1250 1/1140 1/360 1/100 1/30,发病原因,(2)嵌合型,占1%2% 46,XX(XY)/ 47,XX(XY),+21,嵌合型:新发生,(3)易位型,占3%4% 父母之一是平衡易位携带者,后代有1/3可能患病。 D/21 最常见,占54.1% 母亲是携带者10%15%, 父亲是携带者5% 21/22 10% 21/21 100% 不宜生育,易位型:新发生55%、遗传45%。,18三体综合征(Edward综合征),发病率:占新生儿1/3 50001/5 000, 女性多于男性; 临床表现:特殊的面容,手呈特殊握拳状,摇篮足,2019/8/5,35,可编辑,核型 游离型:47,XX(XY),+18 80% 嵌合型:46,XX(XY)/47, XX(XY),+18 10% 易位型:18 / D 10% 预后:2-3月内死亡。,13三体综合征(Patau综合征),发病率:1/7 000,女性多于男性 1960年Patau 等人首次报导。,核型 游离型:47,XX(XY),+13 80% 嵌合型:46,XX(XY)/ 47,XX(XY),+13 易位型:46,XX(XY),-14,+t(13q14q),1963年,Lejeune首次报导。 发病率:1/50 000,女性多于男性; 核型:46,XX(XY),del(5)(p15) 遗传与预后:多为新发生,可活到成年。 临床症状:哭声如猫叫,智力落后,生长阻滞,小头,满月脸,斜视,心脏畸形。,2. 5p部分单体型综合征(猫叫综合征),(二)性染色体病,性染色体病(sex chromosomal disease) X或Y染色体数目异常或结构畸变引起的疾病,主要特征是多发流产、不育、性器官发育不全、多发畸形及智力低下等。,1. 先天性睾丸发育不全征 (Klinefelter syndrome),(原发性小睾丸症) 发病率:男性1/1000-1/800,白人身高180cm以上的发病率为1/260;男性不育占20%。,主要临床特征:外表男性,睾丸小,不育,男性乳房发育。其性情体态女性化。身材瘦长,体力较弱。,核型:47,XXY 85% 46,XY / 47,XXY 15% 46,XY / 48,XXXY 48,XXXY 49,XXXXY 46,XY/47,XXY 原因:减数分裂时X不分离,多发生在母亲。,先天性卵巢发育不全症,发病率 占女婴的1/5 000, 自然流产胎儿中达18%-20%。,2. 先天性性腺发育不全征 (Turner syndrome),主要临床特征: 外表女性,原发闭经,卵巢萎缩,外生殖器发育不良,身材矮小(身高一般不超过1.50M),盾状胸,肘外翻,乳房不发育,色素痣,蹼颈和低发际,一般不能生育。,核型: 45,X 55% 46,XX/45,X 46,X,i(Xq) 原因: 75%父亲生殖细胞形成时X丢失; 10%合子早期卵裂时X丢失; 15%母亲减数分裂时X丢失。,2019/8/5,47,3.多Y综合征,发病率:1/900 核型:47,XYY 原因:父亲形成精子时,减数分裂Y不分离(第二次分裂)。,4. 多X综合征(超雌),发病率:1/1250 核型:47,XXX 46,XX / 47,XXX 原因:母亲年龄过高,卵子形成时X染色体不分离。,(三)两性畸形,两性畸形:患者的性腺、外生殖器、副性征具有不同程度的两性特征。 1.真两性畸形(true hermaphroditism) 患者兼有睾丸和卵巢两种性腺组织,内、外生殖器不同程度地介于两性之间,第二性征发育异常。 一侧睾丸(testis) ,另一侧卵巢(ovary) ; 一侧卵巢或睾丸,另一侧卵睾(ovotestis) ; 两侧均为卵睾等。,2.假两性畸形(pseudo hermaphroditism) 患者只有一种性腺,但第二性征和内外生殖器却有不同程度的两性化畸形,或倾向于相反性别。,(1)男性假两性畸形 核型:46,XY 性腺:睾丸 如:雄激素不敏感综合征(睾丸女性化综合征) 主要症状:第二性征趋向于女性,外形女性,子宫、卵巢缺如,腹股沟或腹腔可触及睾丸,不育。 发病原因:靶细胞缺少雄激素受体。 遗传方式:XR,(2)女性假两性畸形 核型:46,XX 性腺:卵巢 先天性肾上腺皮质增生 (congenital adrenocortical hyperlasia) 发病原因:缺少21羟化酶氢化皮质酮不足ACTH 肾上腺皮质增生雄激素 性别呈男性化。 主要症状:女孩男性化,声音低沉,乳房不发育,原发闭经。 遗传方式:AR,基因定位:把发现的基因在特定的染色体上的位置准确地标定下来。 基因图:遗传图谱根据基因的连锁关系确定其相对距离 物理图谱描绘DNA上可以识别的标记的位置和相互之间的距离,五、人类染色体上基因定位,(一)连锁分析法(linkage analysis) 利用被定位的基因与在同一染色体上另一遗传座位相连锁的特点,将该基因定位在某一染色体或染色体某一区带上。,1911年,Wilson将红绿色盲基因定位到X染色体,1968年,Duffy血型基因定位于1号染色体,用连锁分析法进行基因定位时需要的一些已知遗传位点,这些位点应按孟德尔方式遗传,且具有多态性以便显示连锁关系,这些标记位点称为遗传标记(genetic marker)。,(二)体细胞杂交法 (somatic cell hybridization) 又称细胞融合(cell fusion),是将两个同种和/或不同种的细胞融合成一个新细胞,即杂种细胞(hybrid cell)。 病毒诱导的细胞融合仙台病毒 化学融合技术聚乙二醇(PEG) 电融合技术电穿孔法,两个同种的动物细胞融合后形成的杂种细胞,细胞核一般保留双亲的染色体;不同种动物的细胞融合后,细胞核含有双亲的的染色体,但随着增殖传代的过程,会出现保留一方染色体,另一方染色体逐渐丢失的现象。,(三)区域制图法(regional mapping),运用染色体显带技术,检出人类染色体某区带的缺失或重复,由于染色体的畸变导致患者某些因子的缺失或者超出正常指标,可以判断该因子的基因存在于这条畸变的染色体上。 eg. 先天愚型(核型47,XY,+21),SOD-1活性过高,可以判断SOD-1的基因存在于21号染色体。,原位杂交(In Site Hybridization,ISH):利用同位素标记的DNA探针,与玻片上的中期染色体进行杂交。是一种直接进行基因定位的方法。,(四)原位杂交技术,荧光原位杂交(FISH):用特殊的荧光素标记DNA探针,与玻片上的染色体或细胞组织标本进行杂交。,网络定位, ,2019/8/5,65,练习题,1.女性1号染色体长臂2区1带与3区1带处断裂,其间片段消失。 简式:46,XX,del(1)(q21q31) 详式:46,XX,del(1)(pter q21:q31 qter) 2. 女性9号染色体的短臂1区2带与长臂的2区1带处断裂,其间片段倒位重接。 简式:46,XX,inv(9)(p12q21) 详式:46,XX,inv(9)(pter p12:q21 p12:q12 qter),2019/8/5,66,3. 女性的2号5号染色体相互易位,2号染色体断点在长臂的2区1带,5号染色体在长臂的3区1带,断片相互易位染色体分号分开。 简式:46,XX,t(2;5)(q21;q31) 详式:46,XX,t(2;5)(2pter 2q21:5q31 5qter
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