课件：第四章第节人类染色体染色体畸变.ppt

（一）染色体数目畸变 1.整倍性改变 3n（69条染色体） 4n（92条染色体） （1）双雌受精 （2）双雄受精 （3）核内复制 （4）核内有丝分裂,三、染色体畸变,2.非整倍性改变 （1）亚二倍体（单体型）(2n-x) 如：45,XY,-21 （21单体） 45,X （2）超二倍体（三或多体型）（2n+x） 如：47,XX,+21 （21三体） 47,XXY （3）假二倍体(2n+x-y，x=y) 如：46,XY,-18,+21,3.染色体数目畸变的机制,主要是由于细胞分裂时染色体不分离或丢失引起。 （1）染色体不分离 1）配子形成过程中减数分裂时染色体不分离,MII分裂姐妹染色单体不分离,MI分裂同源染色体不分离,2）受精卵卵裂时染色体不分离,（2）受精卵卵裂时染色体丢失,4.染色体数目畸变的描述方法,正常核型：染色体总数，性染色体组成 如：46，XX 46，XY 异常核型：染色体总数，性染色体组成， + 染色体号数或 - 染色体号数 如： 47，XY，+18 45，X 45，XX，-21 47，XXY,2019/8/5,6,（二）染色体结构畸变的表示方法,1.染色体结构畸变的常用符号,2019/8/5,7,2.染色体结构畸变的描述方法 简式：染色体结构改变的断裂点 染色体总数，性染色体组成，结构畸变符号（受累染色体序号）（断裂点的臂、区、带） 如： 46，XY，del（5）（p15） 详式：描述整条异常染色体 染色体总数，性染色体组成，结构畸变符号（受累染色体序号）（重排染色体带的组成） 如：46，XY，del（5）（qter p15：）,1.缺失（deletion，del） 中间缺失 末端缺失,（三）染色体结构畸变,46，XX(XY)，del(1)(q21) 46，XX(XY)，del(1)(pter q21: ),末端缺失 例：1q21以远缺失,46，XX(XY)，del(3)(q21q25) 46，XX(XY)，del(3) (pter q21:q25 qter),中间缺失 例：3q21， q25间缺失,病案,5p-综合征（猫叫综合征） 临床表现：患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，喉部畸形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下 核型： 46, XX(XY),del(5)(p15),2.倒位（inversion，inv ） 臂内倒位 臂间倒位,46，XX(XY)，inv(1)(p22p34) 46，XX(XY)，inv(1)(pter p34:p22 p34:p22 qter),臂内倒位inv 例：1p22与p34间片段倒位,46，XX(XY)，inv(4)(p15q21) 46，XX(XY)，inv(4)(pter p15:q21 p15:q21 qter),臂间倒位inv 例：4p15与q21间片段倒位,病案,3.易位（translocation，t ） 1）相互易位 2）罗伯逊易位,46，XX(XY)， t(2;5)(2pter 2q21:5q31 5qter ;5pter 5q31:2q21 2qter),相互易位 例：2q21与5q31断裂， 交换后重接,46，XX(XY)，t(2;5)(q21;q31),相互易位,病案,柳芳和贾强是很般配的一对，小日子过得津津有味。可是，结婚三年，柳芳连续流产三次。医生说是“习惯性流产”，以后恐怕也很难保住胎了。为此，贾强雷霆大发。而柳芳呢，只是默默哭泣、忍受，从不敢有半句顶撞。 后来在医生的建议下，他们夫妇一起到计划生育研究所去做遗传学检查。,罗伯逊易位 如：14p11，21q11易位,简式：46，XY，-14，+t (14；21) (q11；q11)； 详式：46，XY，-14，+t (14；21) (14qter14 q1121q1121qter),4.环状染色体（ring chromosome，r ）,例：2p21、q31断裂，断片丢失，带着丝粒的两断端相连,46，XX(XY)，r(2)(p21q31) 46，XX(XY)，r(2)( p21 q31),环状染色体,5.等臂染色体（isochromosome，i ）,46，X，i（Xq） 46，X，i（X）（qter cen qter）,例：X长臂构成的等臂染色体,6.双着丝粒染色体（dicentric，dic ）,46，XX（XY）, +dic (6;11)(q22;p15 ) 46，XX（XY）, +dic(6;11)(6pter 6q22:11p15 11qter),2019/8/5,26,（四）嵌合体(mosaic) 一个个体存在两种或两种以上染色体数目不同的细胞群。 如：45,X/46,XX/47,XXX 原因：有丝分裂染色体不分离 有丝分裂染色体丢失（后期延迟）,不分离,四、染色体病,染色体病（chromosomal disorder） ：是指由于细胞内的染色体数目或结构畸变引起的疾病。 染色体的畸变一般都涉及到许多基因的增加或缺如，因此染色体病患者常表现出先天性多发畸形，智力低下，生长发育迟缓，性别发育畸形等一系列严重的临床症状，故染色体病又称为染色体畸变综合征。 常染色体病 性染色体病,2019/8/5,28,（一）常染色体病（autosomal disease） 1-22号常染色体数目异常或结构畸变引起的疾病，具有多种临床表现，主要表现为先天性多发畸形，智力低下，生长发育迟缓等一系列严重临床症状。,21三体综合征（先天愚型、伸舌样痴呆、Down综合征） 发病率：1/10002/1000，男性多于女性； 1.临床表现 鼻梁低,眼斜视,外眼角上翘,内眦赘皮,耳小,低位,口常开,流口水。 智力障碍，智商一般在25-50。 50%有先天性心脏畸形，通贯手（猿线），草鞋脚。,1. 21三体综合征,（1）21三体型（游离型），占95% 47，XX（XY），+21,核 型,新发生，母亲年龄过高，导致形成卵子时染色体发生不分离。 母 亲 20岁 25岁 30岁 35岁 40岁 45岁 发病率 1/1420 1/1250 1/1140 1/360 1/100 1/30,发病原因,（2）嵌合型，占1%2% 46，XX（XY）/ 47，XX（XY），+21,嵌合型：新发生,（3）易位型，占3%4% 父母之一是平衡易位携带者，后代有1/3可能患病。 D/21 最常见，占54.1% 母亲是携带者10%15%， 父亲是携带者5% 21/22 10% 21/21 100% 不宜生育,易位型：新发生55%、遗传45%。,18三体综合征（Edward综合征）,发病率：占新生儿1/3 50001/5 000， 女性多于男性； 临床表现：特殊的面容，手呈特殊握拳状，摇篮足,2019/8/5,35,可编辑,核型 游离型：47,XX（XY）,+18 80% 嵌合型：46,XX（XY）/47, XX（XY）,+18 10% 易位型：18 / D 10% 预后：2-3月内死亡。,13三体综合征（Patau综合征）,发病率：1/7 000，女性多于男性 1960年Patau 等人首次报导。,核型 游离型：47，XX（XY）,+13 80% 嵌合型：46，XX（XY）/ 47，XX（XY）,+13 易位型：46,XX（XY）,-14，+t(13q14q),1963年，Lejeune首次报导。 发病率：1/50 000，女性多于男性； 核型：46，XX(XY)，del(5)(p15) 遗传与预后：多为新发生，可活到成年。 临床症状：哭声如猫叫，智力落后，生长阻滞，小头，满月脸，斜视，心脏畸形。,2. 5p部分单体型综合征（猫叫综合征）,（二）性染色体病,性染色体病（sex chromosomal disease） X或Y染色体数目异常或结构畸变引起的疾病，主要特征是多发流产、不育、性器官发育不全、多发畸形及智力低下等。,1. 先天性睾丸发育不全征 (Klinefelter syndrome),（原发性小睾丸症） 发病率：男性1/1000-1/800，白人身高180cm以上的发病率为1/260；男性不育占20%。,主要临床特征：外表男性，睾丸小，不育，男性乳房发育。其性情体态女性化。身材瘦长，体力较弱。,核型：47，XXY 85% 46，XY / 47，XXY 15% 46，XY / 48，XXXY 48，XXXY 49，XXXXY 46，XY/47，XXY 原因：减数分裂时X不分离，多发生在母亲。,先天性卵巢发育不全症,发病率 占女婴的1/5 000， 自然流产胎儿中达18%-20%。,2. 先天性性腺发育不全征 (Turner syndrome),主要临床特征： 外表女性，原发闭经，卵巢萎缩，外生殖器发育不良，身材矮小（身高一般不超过1.50M），盾状胸，肘外翻，乳房不发育，色素痣，蹼颈和低发际，一般不能生育。,核型： 45，X 55% 46，XX/45，X 46，X，i（Xq） 原因： 75%父亲生殖细胞形成时X丢失； 10%合子早期卵裂时X丢失； 15%母亲减数分裂时X丢失。,2019/8/5,47,3.多Y综合征,发病率：1/900 核型：47，XYY 原因：父亲形成精子时，减数分裂Y不分离（第二次分裂）。,4. 多X综合征（超雌）,发病率：1/1250 核型：47，XXX 46，XX / 47，XXX 原因：母亲年龄过高，卵子形成时X染色体不分离。,（三）两性畸形,两性畸形：患者的性腺、外生殖器、副性征具有不同程度的两性特征。 1.真两性畸形(true hermaphroditism) 患者兼有睾丸和卵巢两种性腺组织，内、外生殖器不同程度地介于两性之间，第二性征发育异常。 一侧睾丸(testis) ，另一侧卵巢(ovary) ； 一侧卵巢或睾丸，另一侧卵睾(ovotestis) ； 两侧均为卵睾等。,2.假两性畸形(pseudo hermaphroditism) 患者只有一种性腺，但第二性征和内外生殖器却有不同程度的两性化畸形，或倾向于相反性别。,（1）男性假两性畸形 核型：46，XY 性腺：睾丸 如：雄激素不敏感综合征（睾丸女性化综合征） 主要症状：第二性征趋向于女性，外形女性，子宫、卵巢缺如，腹股沟或腹腔可触及睾丸，不育。 发病原因：靶细胞缺少雄激素受体。 遗传方式：XR,（2）女性假两性畸形 核型：46，XX 性腺：卵巢 先天性肾上腺皮质增生 (congenital adrenocortical hyperlasia) 发病原因：缺少21羟化酶氢化皮质酮不足ACTH 肾上腺皮质增生雄激素 性别呈男性化。 主要症状：女孩男性化,声音低沉,乳房不发育,原发闭经。 遗传方式：AR,基因定位：把发现的基因在特定的染色体上的位置准确地标定下来。 基因图：遗传图谱根据基因的连锁关系确定其相对距离 物理图谱描绘DNA上可以识别的标记的位置和相互之间的距离,五、人类染色体上基因定位,（一）连锁分析法（linkage analysis） 利用被定位的基因与在同一染色体上另一遗传座位相连锁的特点，将该基因定位在某一染色体或染色体某一区带上。,1911年，Wilson将红绿色盲基因定位到X染色体,1968年，Duffy血型基因定位于1号染色体,用连锁分析法进行基因定位时需要的一些已知遗传位点，这些位点应按孟德尔方式遗传，且具有多态性以便显示连锁关系，这些标记位点称为遗传标记（genetic marker）。,（二）体细胞杂交法 (somatic cell hybridization) 又称细胞融合(cell fusion)，是将两个同种和/或不同种的细胞融合成一个新细胞，即杂种细胞(hybrid cell)。 病毒诱导的细胞融合仙台病毒 化学融合技术聚乙二醇(PEG) 电融合技术电穿孔法,两个同种的动物细胞融合后形成的杂种细胞，细胞核一般保留双亲的染色体；不同种动物的细胞融合后，细胞核含有双亲的的染色体，但随着增殖传代的过程，会出现保留一方染色体，另一方染色体逐渐丢失的现象。,（三）区域制图法(regional mapping),运用染色体显带技术，检出人类染色体某区带的缺失或重复，由于染色体的畸变导致患者某些因子的缺失或者超出正常指标，可以判断该因子的基因存在于这条畸变的染色体上。 eg. 先天愚型（核型47，XY，+21），SOD-1活性过高，可以判断SOD-1的基因存在于21号染色体。,原位杂交(In Site Hybridization，ISH)：利用同位素标记的DNA探针，与玻片上的中期染色体进行杂交。是一种直接进行基因定位的方法。,（四）原位杂交技术,荧光原位杂交(FISH)：用特殊的荧光素标记DNA探针，与玻片上的染色体或细胞组织标本进行杂交。,网络定位, ,2019/8/5,65,练习题,1.女性1号染色体长臂2区1带与3区1带处断裂，其间片段消失。 简式：46，XX，del(1)(q21q31) 详式：46，XX，del(1)(pter q21:q31 qter) 2. 女性9号染色体的短臂1区2带与长臂的2区1带处断裂，其间片段倒位重接。 简式：46，XX，inv(9)(p12q21) 详式：46，XX，inv(9)(pter p12:q21 p12:q12 qter),2019/8/5,66,3. 女性的2号5号染色体相互易位，2号染色体断点在长臂的2区1带，5号染色体在长臂的3区1带，断片相互易位染色体分号分开。 简式：46，XX，t(2;5)(q21;q31) 详式：46，XX，t(2;5)(2pter 2q21:5q31 5qter