课件：SmihLemliOiz.pptx

Smith-Lemli-Opitz syndrome,沈 菲,（SLOS）,1964年Smith等3位医生(1)首次报道4位无血缘关系但有着相似多发畸形伴智力障碍和行为异常等临床症状的患者,因此依3位医生姓的缩写命名为SLOS(MIM 270400).也有人用3位患者姓的缩写命名为RSH综合征.中文译为史-伦-奥三氏综合征,也有叫小头-小颌-并趾综合征或致死性多发先天畸形综合征.,SLOS的发展历史,Smith-Lemli-Opitz综合征(SLOS)是因先天胆固醇合成障碍造成的多发畸形综合征(如：多种先天性异常（MCA）/精神发育迟滞（MR）的综合征。),属常染色体隐性遗传。,什么是SLOS？,SLOS是一种发育障碍，影响身体的许多部分。SLOS的症状和体征有很大的不同。 轻度影响的人可能有轻微的身体异常有学习和行为问题的。 严重者可危及生命，涉及深刻的智力残疾和主要生理异常。,是因DHCR7基因缺陷，造成(7-Dehydrocholesterol Reductase; DHCR7)酵素功能缺损，导致体内合成胆固醇的最后一个步骤发生问题，使胆固醇的前驱物7-Dehydrocholesterol (7-DHC)无法转换為胆固醇，大量堆积于体内而致病。,致病机理,什么是胆固醇？,胆固醇是一种蜡状，油脂类物质，在体内产生和来自动物（特别是蛋黄，肉类，家禽，鱼，乳制品）从食物中获得的。 胆固醇是正常的胚胎发育所必需的，并具有重要的功能前和出生后。 它是一个结构部件，细胞膜和神经细胞（髓磷脂）的保护性物质覆盖。此外，胆固醇在某些激素和消化酸的生产起到了重要作用。,此症的患童大多会早產及臀位產，有些胎儿可能在早期即死亡，婴儿期会有经常呕吐、吸吮力差、餵食困难和生长迟缓等问题，患童在1岁前的死亡率高，主要是因肺炎或免疫不良所致。兹将常见的临床表徵整理如下表：,SLOS的表型,1.1.2 颅面部：小头伴前额窄，外耳倾斜或耳位低，眼睑下垂、内眦赘皮、斜视、宽鼻头、鼻孔朝前，上颌恒牙的牙槽嵴宽，下颌小。,1. 临床诊断,1.1 常见异常,1.1.1 生长：出生时身材中等矮小，生长发肓也受限制；最终身高在143170 cm之间。,1.1.3 四肢：通贯掌；斗形纹比例高；呈“Y”形併指的第2、3趾；短而上移的拇指；多见手轴后多指，而足不常见。,1.1.4 泌尿生殖器：生殖器异常（70%）包括尿道下裂、隐睾、小阴茎、阴囊发肓不良、阴囊分裂及尿道狭小；泌尿道上段异常（57%），包括肾于输尿管连接外梗阻、肾积水、肾脏囊性发肓不良，重复肾、肾缺如，尿反流。约有50%的男性患者有外部生殖器官女性化的现象。,常见异常（二）,1.1.5 心脏：50%病例存在心脏缺陷，尤其是心内膜垫缺损、左心发肓不全、房间隔缺损、动肪导管未闭、膜性室间隔缺损。,1.1.6 行为表现：中至重度的智力低下，伴不同程度的肌张力变化；在应用生化手段确诊的病例中，有近10%的患者脑部神经系统发育异常，智商在5070之间。此症部分患者有光照敏感(Photosensitivity)的现象。 另外，除了上述症状外，还有其他焦躁、反社会及自残行為等问题，会随著年龄增长而愈趋明显。,常见异常（三）,1.2.1 中枢和周围神经系统：癫痫发作；EEG异常；大脑半球、颅神经和周围神经脱鞘；脑室扩大；胼胝体不发育；小脑发育不良；前脑无裂畸形（5%）。 1.2.2 眼：白内障，外侧膝状体硬化，眼不能跟随移动，视性眼阵挛，眼球震颤，巩角膜，虹膜缺损、异色症、后粘连，青光眼，视神经萎缩，小眼畸形。,1.2.偶发异常,1.2.3 四肢：手指弯曲，不对称的短手指，桡骨发育不全，指（趾）弯曲变形，缺指（趾）畸形，第1足趾短，跖内收畸形，垂直距骨，髋关节脱位。,1.2.4 其他：眼距过宽，无泪孔，腭裂，大口，小舌，分叉舌，小喉和小声带，感觉神经性耳聋，肺叶异常，胸腺发不良，肾上腺增大，腹股沟疝，肝功能异常，胰岛细胞增生，骶骨窝深，直肠闭锁，幽门狭窄，胆囊发育不良，胆汁淤积性肝病，肠管扭转不良，膈疝，肛门狭窄，先天性巨结肠，肛门前陷窝，头发呈异常淡黄色，短颈。,偶发异常（二）,五官，头小尺寸（小头畸形），智力残疾或学习问题，行为问题的。 很多受影响的孩子有自闭症，沟通和社会交往的发展条件，影响的特征。 心，肺，肾，胃肠道及外生殖器畸形的也很常见。 SLOS的婴儿有弱肌张力（张力减退），体验喂养困难，而且往往比其他婴儿更慢增长。 受影响最严重的人已经融合了第二和第三趾（指畸形），和一些额外的手指或脚趾。,临床特点总结,临床表徵 大于50%患者具有之症状 智能障碍，约佔100%。 小头症，约佔90% (Microcephaly)。 肌张力低下。 顎裂、眼瞼下垂(Blepharoptosis)、低位耳、耳廓倾斜。 舌头小、小頷(Micrognathia)。 第二及第三脚趾併趾，约佔95% (Syndactyly)。 生长迟缓。 男性生殖器官发育不良，包括尿道下裂(Hypospadias)及隐睪(Cryptorchidism)。 10%50%患者具有之症状 白内障、斜视(Strabismus)。 多指(Postaxial polydactyly)。 心臟缺陷。 性别不明(Sexual ambiguity)。 產前生长迟缓(Prenatal growth retardation)。 肾臟功能不全、肾上腺增生症。 胆汁鬱滞性肝病。 肺叶发育异常(Abnormal pulmonary lobation)。 幽门狭窄(Pyloric stenosis)。,2. 生化检查,患者的血清胆固醇前驱物(7-DHC)增加，以及胆固醇前驱物与胆固醇之比值增加，此项检查可使用串联质谱仪来分析；部分患者的血清生化检查呈现正常，可藉分析患者皮肤纤维母细胞中的7-Dehydrocholesterol Reductase之酵素活性来诊断。,2019/8/6,15,可编辑,可利用分子生物技术进行DHCR7基因的分析，亦可使用于分析患者家族中的带因者。,3.基因检查,DHCR7基因的正式名称是什么？,该基因的正式名称是“7 - 脱氢胆固醇还原酶。” DHCR7是基因的正式的符号。,DHCR7基因提供了一种酶叫7 -脱氢胆固醇还原酶的说明。 此酶是负责胆固醇生产在许多类型的细胞中的最后一步。 具体而言，7 - 脱氢胆固醇还原酶的一种分子，叫做7 - 脱氢胆固醇的转换。,DHCR7基因的功能,DHCR7基因提供了一种酶叫7 -脱氢胆固醇还原酶的说明。 此酶是负责胆固醇的生产中的最后一步。 突变在DHCR7基因7 -脱氢还原酶活性的降低或消除，防止细胞产生足够的胆固醇。 缺乏这种酶也可以让潜在的有毒副产品的胆固醇生产建立在血液，神经系统和其他组织。 结合低胆固醇和其他物质的积累可能破坏许多身体系统的成长和发展。 然而，它不知道，这种干扰胆固醇的生成导致的SLOS的特定功能的。,DHCR7基因的功能（二）,史密斯Lemli Opitz综合征 -在DHCR7基因突变引起的已确定在DHCR7基因超过120突变，导致史密斯Lemli Opitz综合征。 最常见的突变，这是写为IVS8-1G C，改变的基因中的一个单一的DNA构建块（核苷酸）。 这种变化干扰7 - 脱氢还原酶的正常处理。 另一种常见的基因突变常发生在受影响的个人的地中海遗产。 这种突变取代一个蛋白质构建块（氨基酸），苏氨酸，其他氨基酸，蛋氨酸，在第93位中的酶（写，作为Thr93Met或T93M）。 大多数已知DHCR7突变改变在7 -脱氢还原酶的单个氨基酸。 这些突变降低了这种酶转换成7 - 脱氢胆固醇的能力。 其他的突变插入或删除核苷酸在DHCR7基因或导致生产异常短酶;这些突变消除的酶的活性。 如果没有正常的7 - 脱氢胆固醇还原酶，细胞就不能产生足够的胆固醇。 此外，潜在的有毒的副产品的胆固醇的生产（如7 - 脱氢）可以建立在血液和其它组织中。 低胆固醇水平和相关物质的积累相结合，可能会破坏体内有很多系统的成长和发展。 然而，它不知道，这种干扰胆固醇的生成史密斯Lemli Opitz综合征的具体特点。,在DHCR7健康状况有关的基因变化是如何？,DHCR7基因在哪里？,DHCR7基因位于11号染色体上的位置13.4长的（q）胳膊。更精确地， DHCR7基因位于从碱基对71145456 11号染色体上的碱基对的71159476。,哪号常染色体隐性遗传?,此症之遗传模式為体染色体隐性遗传，致病的DHCR7基因位于第11号染色体长臂的11q12-q13位置。,SLOS遗传模式,细胞遗传学的位置：11q13.4 分子标记定位11号染色体上的碱基 71145456 71159476,基因名称：DHCR7 参考序列：NM_001163817 染色体位置：11q12-q13,若已找到患者的突变点位，可依此做為產前诊断的依据，若尚未找到突变点位，可利用分析羊水中的胆固醇前驱物(7-DHC)浓度来判断；同时，羊水中检测不到游离E3。,4.产前诊断：,目前尚无治癒的方式，患者须定期于各科门诊进行追踪或检查，包括眼科、心臟、肌肉骨骼、泌尿生殖及肝胆肠胃科等，另外，可藉由手术来治疗併指、多指、顎裂及心臟缺陷等状况。,SLOS的治疗,由于在患者的身上可发现有胆固醇数值较低、而胆固醇前驱物7-DHC和8-DHC数值较高的现象，因此，目前的治疗策略以补充外源性的胆固醇為主，例如可让患者多吃蛋黄或服用胆固醇製品，以提高体内的胆固醇量，并藉此降低其前驱物的產生。一般来说，患者酵素功能的缺陷越严重，所需摄取的胆固醇量也应越多。 此疗法的成果显示可增进患童的生长状况、减低对光的敏感性、增加神经传导速率，对于行為和发展的增进也曾被报导，但是其副作用仍需评估与监控。对中重度的患者，在患者生病或长期食物不佳时亦可使用常用于治疗CAH的压力性贺尔蒙。,1. 胆固醇补充(Cholesterol supplementation)疗法,(1) 需定期追踪检查，监测患者的生长状况； (2) 在3岁前每年需做两次发展评估，3岁后则每年进行一次评估； (3) 在2岁前每隔34个月需做营养评估，之后则每年评估两次； (4) 在5岁前每隔34个月需检测胆固醇和血清中的7-DHC、ALT、AST等数值，之后则每年检测两次。,2. 长期监控,Haloperidol这