课件：利鲁唑组比值治疗前后比较.ppt

ALS关键时期的关键治疗,复旦大学华山医院 蒋雨平,Ravitts等100例有上、下运动神经元病所致的ALS分析 平均年龄62岁（2685岁）。男性58%，女性42%。 92%散发性，8%为家族性。 诊断前症状时间平均为11月（336月） 延髓发病为29%。单上肢34%（右24%，左10%）。 躯干占6%。单下肢29%（右13%，左15%）。 双侧肢体占1%。不能分型者占2%。 延髓和上肢病情进展比躯干和下肢快，恶化严重。,288例ALS各亚型存活时间（Tomik等2006),关键时期诊断的要点-找到肯定的运动神经元损害的依据 及早找到“治疗窗”,216/301试验的综合分析，降低风险35%。 最新研究数据，降低风险67%。,利鲁唑组和CTX组1H-MRS检查随访结果 （NAA/Cr和Cho/Cr比值以XS表示）,*利鲁唑组NAA/Cr比值治疗前后比较:P0.05,有统计学差异.,利鲁唑和CTX治疗ALS病的两组临床评分比较,两组治疗前后比P0.05. 在利鲁唑组和Appel量表-延髓部分评分随访由治疗前的 9.055.29改善至8.234.29,P0.05。,不同治疗组对血浆谷氨酸浓度的影响 （浓度单位为molL-1),*利鲁唑组治疗前后血浆谷氨酸浓度下降,P0.05,ALS的危险因素的调查,ALS流行率为57/10万人。 潜在危险因素有高脂肪和低纤维食物、抽烟、 住市郊、用运动和节食减肥者、强体力活动者。 遗传因素，510%有遗传史。,Distad.B J 等 Phys Med Rehabil Clin N Am 2008, 19:633-651,Riluzole 98 N=959 Death, tracheostomy Anti- Positive: at 18 glutamate months 50% of Rilutek Follow-up 18 placebo-treated vs. months 57% in 100mg dose Multi-national arm alive Drug Name Design Endpoint Hypothesis Comment Reference Riluzole3 N=155 Death Anti- Positive: at 12 glutamate months, 58% of Rilutek Follow-up 12 placebo-treated vs. months 74% of riluzole France treated patients alive. Data suggested stronger effect for bulbar onset ALS,治疗ALS临床试验,自身骨髓衍化造血干细胞移植治疗ALS患者的一年随访,13例延髓麻痹并有严重肢体运动功能损害患者 全身麻醉下将培养的自身骨髓衍化造血干细胞将C1C2骨 板去除后直接注射到前角细胞。 一年随访结果后9/13，术前术后肌电图改变，前角细胞 存活明显好转。 一年后1/13 病情稳定，无进展或好转。 3/13死亡于1.5、2和9月。 结论上述干细胞移植是安全、有效、可进一步研究。,DedeH等. Gytotherapy 2009,11:18-25,KNS-760704治疗ALS,一.有相同结构 Rilutek是有效治疗 2-amino-6-trifluoromethoxy -benzothiazole KNS-760704 6-4.5.6.7-tetra Hydro-N6-propyl-2.6-benzothizaole-diamine dihydrochloride 二. benzothiazole有相同的线粒体保护功能,（体内和体外证明)。 三. KNS是Mirapex的同类物仅（6S）不同。 两者减少（组织内ROX )阻止凋亡途路，阻止毒物对细胞存 在的 损害， 四.KNS不作用于多巴胺受体。,Gribkoff. VE. CNS Neurosci Ther .2008,14:215-226,在转基因ALS鼠中Riluzole和Sodium phenylbutyrate合并治疗。,NaPB是组胺脱乙酰酶抑制剂，是神经系统的保护剂。 NaPB不干涉ALS患者所用的riluzole的药理作用。 实验鼠是G93A转因子ALS鼠 一组给予riluzole 一组给予NaPB 一组给予riluzole/ NaPB riluzole/ NaPB组存活期延长21.5%, 体重减少小，抓力大， riluzole存活期延长7.5% NaPB组存活期延长12.8% 在G93A实验鼠中H4的乙酰化增加 NF-KappaB p50转移聚集在实验鼠的神经元核中。 侧脑室角处的神经无死亡减少，星形胶质化减少。,Del Signore SJ. Armyofroph Lateral Scler. 2009,10:86-94,在ALS中锂盐和丙戊酸钠能延迟ALS发生，改善神经 症状，延长生存时间（实验室报道）,在培养脑神经元中两者协同抗谷氨酸毒性 可影响糖原合成激酶（GSK-3）的抑制改善GSK-3的丝氨酸 的磷酸化 作者在Gq3A ALS 鼠模型（SOD，基因模型鼠） 腹腔内注射 LiCl 60mg/kg Bid, VPA 300mg/kg Bid和两者同用 的三组实验时象。 在两者同用的一组，明显有上述三个指标的改善经单药治疗好。,Feng HL等. Neuroscience. 2008,155:567-572,Gabapentin34 N= 152 MVIC in 8 arm Anti- Trend toward slower muscles glutamate decline of arm Neurontin 2400mg daily, 6 strength in months follow- gabapentin group USA up (not significant) Gabapentin 35 N=204 MVIC in 8 arm Anti- Negative, powered muscles glutamate for large effect size Neurontin 3600mg daily USA 9 months follow- up,Gabapentin多中心二个治疗无效,Lamotrigine36 N=30 Nords scale Anti- negative Glutamate Lamictal Cross-over design Sweden 6 week close escalation to 100mg LTG TID for 16 weeks Lamotrigine37 N=67 Clinical scale Anti- negative glutamate Lamictal 100mg QD, Canada 18 months follow-up,Lamotrigine100mg小剂量无效，大剂量尚待研究,Topiramate尚待试用,2019/8/6,19,可编辑,Dextromethorphan（右美沙芬），动物实验用有效，不能阻止疾病发展。 对假性延髓麻痹作用尚不明。,Selegiline25 N=133 Appel total score Antioxidant Negative, Exclusion MAO-B ALS5yrs Eldepryl inhibitor, USA,Acetylcysteine24 N-=110 Death, Antioxidant negative The Netherlands 50mg/kg/day sc tracheostomy Follow-up 12 months,Verapamil104 N=72 MVIC and pulmonary Antioxidant negative Treatment function effect compared to USA 3 months lead- Calcium natural history lead-in in, 6 months channel period treatment, 3 blocker months post- treatment,Creatine41 N:175 Death, tracheostomy Energy negative metabolism The Netherlands 16 months follow-up, sequential design Creatine42 N=104 MVIC in 8 arm Energy Negative, well muscles metabolism tolerated USA 5gms PO QD 6 months follow- up Creatine105 n=156 MVIC, Energy Includes disease change in metabolism duration 5 years USA Phase III arm strength 10gms for 5 d, 5 gms thereafter study period 9 months,Nimodipine103 N=87 MVIC and pulmonary Antioxidant negative function USA Mitigating excitotoxicity,IGF-I56 266 Appel scores neurotrophic Functional decline significantly less in USA 9 months high-dose group 0.05 or 0.1mg/kd/day sc IGF-I 57 N=183 Appel scores neurotrophic Negative result. US results not confirmed. Europe 9 months Review combining both trials suggests IGF-1 :placebo modest effect43. randomization = Third trial ongoing. 2:1 0.1mg/kg/day sc,BDNF52 N=1135 6 months FVC neurotrophic Primary analysis negative, but benefit USA 6 months study in secondary period analyses; 25 or 100pg/kg Low event rate sc Exclusion ALSFRS5 yrs SR 57746A N=1210 Death/tracheostomy neurotrophic Overall negative, but and VC trend towards Xaliproden 61 18 months beneficial effect of follow-up 1mg on VC multinational 1mg or 2rug QD, Excluded FVC5 yrs 50mg BID,IGF-1105 N=330 MMT Neurotrophic Includes FVC60% agent predicted, USA Phase III progressive motor weakness onset Study period 2 years 24 months,CNTF58 N=730 MVlC change neurotrophic Excluded ALSFRS5 yrs 15 or 30 pg/kg No benefit sc TIW Side effects include anorexia, weight loss, cough CNTF59 N: 570 MVIC and FVC neurotrophic Excluded ALS3 yrs, change combined FVC50%, USA Phase No benefit 0.5,2,or 5 ug/kg/d sc AE exceeded anticipated and 3 months lead-in included nausea, + 6 (9) months anorexia, weight loss study period,Thalidomid 治疗ALS的二期开放临床试验,动物试验中应用thalidomid 减少体内TNF-的水平， 延长ALS动物模型的生存期，是一个