课件：质子泵抑制剂.ppt

质子泵抑制剂 （PPI）,PPI的时代,PPI已成为治疗胃酸异常分泌及相关疾病的一线药物。 1988年奥美拉唑诞生 相继问世兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及埃索美拉唑等 全球最常用的处方药之一 2010年，全美PPI销售额达139亿美元，高居药物销售额第三位,PPI发展史,胃壁细胞上的质子泵类型,P-type： 载体蛋白利用ATP使自身磷酸化，发生构想的改变来转移质子或其他离子，如植物细胞膜上的H+泵，动物细胞膜上的H+-K+-ATP酶等。,质子泵（H+-K+-ATP酶）结构,包括和两个蛋白质亚基。 亚基是由1033或1034个氨基酸组成的单链蛋白质，它折叠往返通过小管膜78次，分别伸入胞浆和小管腔，实现H+和K+交换。 亚基是由290或291个氨基酸组成的单链肽，有关它在泌酸过程中的作用尚不清楚。,质子泵模型,PPI作用机理,血液中的PPI进入胃壁细胞，聚集在强酸性的分泌小管中，转化为活性的次磺酰胺类化合物，与质子泵的半胱氨酸残基上的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌,不同PPI对质子泵作用位点的比较,与Cys 813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致， 但cys822 是抑制质子泵的不可逆位点,质子泵抑制剂,传统的PPI为弱碱性的苯并咪唑化合物。,PPI的作用模式图,PPI为何对胞浆内的“静止泵”无作用,pH 7,pH 1,HCl,壁细胞,PPI,pH 7.4,次磺酰胺 （活化）,小 管 泡 系,分 泌 膜,PPI的作用与质子泵的循环再生,PPI的作用过程酸积聚和酸活化,这两个过程都需在酸性环境（H+）中完成 这两个过程都与PPI内在特性- pKa密切相关,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.,PPI的pKa包括pKa1和pKa2，pKa1决定第一次质子化（嘧啶环）, 导致PPI在壁细胞的积聚; pKa2则决定第二次质子化（苯并咪唑）, 导致壁细胞中PPI酸活化的速率。当前PPI最大活化速率 总体依赖第二次质子化，即pKa2。,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.,不同PPI间的pKa,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.,PPI 酸活化过快（pKa2值大），会快速与位于质子泵内腔前庭的cys813 结合发挥作用，而阻止了PPI进一步与位于ATPase深部的 cys822位进行结合。 还原性物质如：谷胱甘肽可以逆转cys813的 结合，而难以对发挥cys822作用。,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.,PPI作用消退的三种机制,机制1：胞浆内的“静止泵”补充进入分泌膜 机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离 机制3 ：重新合成新的质子泵,半寿期54h,Cys 822难以解离,3天达最大效应,PPI作用的靶位,器官水平：胃 细胞水平：壁细胞 亚细胞水平：分泌小管 分子水平：质子泵 (H+-K+-ATP酶） 分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822),各种PPI 在最大抑酸强度上没有差别 但抑酸效应的维持时间有差异,从药理学角度,不同治疗目的，对胃内最适pH值所需的维持时间也不同,酸相关性消化不良 pH3 12h以上/天 十二指溃疡 pH3 18h以上/天 反流性食管炎 pH4 18h以上/天 根除幽门螺杆菌 pH5 18h以上/天 上消化道出血 pH6 20h以上/天,小时 胃内 pH 4持续时间,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,0,20,40,60,80,100,8周后患者的治愈率%,Bell NJ, et al. Gut 1992;33:118-24.,反流性食管炎愈合和胃内pH 4 持续时间的关系,常见PPI药动学参数,常用PPIs的临床评价,2009年美国俄勒冈州卫生与科学大学循证医学中心对5种（奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑）7个规格PPIs进行的头对头系统比较与再评价显示，上述5种PPIs的抑酸效果与不良反应并无显著区别。,影响PPI作用的因素,影响PPI临床疗效的决定因素 抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度,优化PPI作用的主要途径 延长单次给药的抑酸持续时间,药剂学过程(稳定性/崩解/释放),造成药物之间疗效差异的原因,药动学过程(ADME）,治疗学过程(修复/愈合),药效学过程(结合/抑酸),PPIs总体理化性质不稳定 对光、热、湿敏感有效期 稳定性受环境pH影响 在碱性环境中相对稳定 在酸性环境中活化并迅速降解,药剂学因素,口服制剂的胃不溶性是关