课件：专治疗心力衰竭的药物.ppt

1,第二十章,抗充血性心力衰竭药,抗充血性心力衰竭药,讲授内容： 正性肌力作用药 肾素-血管紧张素系统抑制药 减轻心脏负荷药 受体阻断药,慢性心功能不全 （chronic or congestive heart failure，CHF）,各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病, 心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。,病因临床症状, 左心衰肺循环淤血, 右心衰体循环淤血,左心衰竭,右心衰竭,呼吸困难 肺水肿,静脉淤血 全身水肿,CHF的三大主症,CHF,心输出量不足,皮肤苍白发绀 疲乏嗜睡 血压降低 心源性休克 尿少,肺循环充血,呼吸困难 肺水肿,体循环淤血,肝功能异常 水肿 颈静脉怒张 静脉压上升, CHF药物治疗的演变 心肾模式（洋地黄和利尿药，4060年代） 心循环模式（强心，利尿+扩血管药，7080年代） 神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代） 现代治疗目标 缓解症状、防止或逆转心肌肥厚； 降低病死率和提高生活质量； 延长寿命。,三套车,负重加鞭 （正性肌力药物）,负重减速 （负性肌力药物）,轻装加速 （扩血管药物）,一、CHF时心肌功能和结构变化,功能变化： 收缩功能障碍：心肌收缩减弱，心搏输出量减少。 （扩张型心肌病、心肌炎、心梗、冠心病） 舒张功能障碍：心室舒张受限和不协调，顺应性降低。 （高血压性心脏病、肥厚性心肌病、主动脉瓣狭窄、冠心病） 血流动力学参数变化：CO、射血分数降低，LVEDP升高, CHF的病理生理学及药物分类,结构变化 心肌细胞：凋亡、坏死； 细胞外基质（ECM）：增多，致心肌纤维化，收缩舒张障碍； 心肌肥厚与心室重构： 早期为适应性反应； 晚期为进行性恶化过程，心肌细胞凋亡，成纤维细胞增殖，心肌纤维化，机械效能减退，加剧舒缩功能障碍。,Normal,Hypertrophic,Dilated,1.交感神经系统的激活：心肌收缩力增强、血管收缩等,2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活：血管 收缩、心肌肥厚等（肾血流量减少，激活RAAS),3.其他神经内分泌变化,二、神经内分泌变化,心功能障碍 (收缩能力 舒张能力 ),心输出量,神经激素 RAA, CA,钠水潴留,血容量,静脉淤血,血管收缩,心肌1受体,心缩力 顺应性,心肌肥大,重构,阻抗 顺应性 后负荷,血管肥厚,重构,回心血量,前负荷,正性肌力药物,改善舒张能力药物,扩血管药物,ACEI类药物,抗RAA系统药物,利尿药物,受体阻断药,1.心肌1受体下调：保护心脏免受过多的去甲肾上腺素之害,2.1受体与兴奋性Gs蛋白脱藕联或减敏 心肌收缩功能障碍,三、CHF时心肌肾上腺素受体信号转导的变化,四、治疗CHF药物分类,1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,（1）血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利 （2）血管紧张素受体拮抗药 ： 氯沙坦等,（3）醛固酮拮抗药 ：螺内酯,2.利尿药 氢氯噻嗪、呋噻米等,3.受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛等,4.强心苷类药 地高辛等,5.扩血管药,硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、,哌唑嗪等。 6.非苷类正性肌力药 米力农、维司力农等,心功能障碍 (收缩能力 舒张能力 ),心输出量,神经激素 RAA, CA,钠水潴留,血容量,静脉淤血,血管收缩,心肌1受体,心缩力 顺应性,心肌肥大,重构,阻抗 顺应性 后负荷,血管肥厚,重构,回心血量,前负荷,正性肌力药物,改善舒张能力药物,扩血管药物,ACEI类药物,抗RAA系统药物,利尿药物,受体阻断药,第一节 正性肌力作用药,定义：是一类有强心作用的苷类化合物，由苷元和 糖结合而成。代表药物有洋地黄毒苷（digitoxin）、 地高辛（digoxin）、毛花苷丙（lanatoside）和毒 毛花苷K（strophantin K ）。,主要来源于植物毛花洋地黄和紫花洋地黄。,一、 强心苷类,甾核 Steroid,不饱和内酯环 Lactone ring,三分子洋地黄毒糖 tri-digitoxose (苷元的作用强度和时间）,苷元 aglycone (正性肌力),（C3 、C14) OH；C17具构型。否则苷元失去强心作用。,化学结构,毛花洋地黄,紫 花 洋 地 黄,夹竹桃,常用强心苷体内过程比较,【体内过程】,(一) 对心脏的作用,1.正性肌力作用 positive inotropic action 显著加强衰竭心脏收缩力，增加心输出量,（1）心肌纤维最大缩短速率，缩短收缩时间，心肌收缩敏 捷，舒张期相对延长。,（2）增强衰竭心肌收缩力,在增加心衰患者的心输出量的同时, 并不增加心肌耗氧量,甚至使心肌耗氧量有所降低。,【药理作用】,影响心肌耗氧量因素：心肌收缩力、心率、心室壁张力 或心室容积。,心衰时：心肌收缩力心室容积扩大 心率,耗氧量,用强心苷后： 心肌收缩力 耗氧量 心腔内残余血量 心室容积 耗氧量 心率耗氧量,强心苷对心肌耗氧量的影响,-治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+-K+-ATP酶 Na+-K+主动 交换胞内Na+、K+ Na+-Ca2+双向交换Na+外流、 Ca2+内流细胞内Ca2+心肌收缩力,【正性肌力作用机制及中毒机制】,强心苷,强心苷作用机制,中毒量强心苷 强烈抑制Na+、K+-ATP酶 胞内 Na+、Ca2+， K+ 心肌细胞自律性、传导性心律失常,2.负性频率作用 negative chronotropic action,心衰：,心肌收缩力心搏出量 交感N兴奋，迷走N兴奋心率,应用强心苷后：,1.心肌收缩力心搏出量 迷走N兴奋 心率,2.心肌对迷走N的敏感性。,心脏作功，耗O2 舒张期延长，静脉回心血量 舒张期延长，心脏休息充分 冠A血液灌注时间， 心肌自身供血,心率,有 利 于 心 功 能 恢 复,3.对传导组织和心肌电生理影响,表26-1,强心苷对心肌电生理的影响 自律性 传导性,有效不应期,自律性,（1）降低窦房结自律性：,迷走N活性K+外流最大舒张电位下移自律性,（2）提高浦氏纤维自律性：,抑制Na+-K+-ATP酶胞内K+最大舒张电位上移自律性,传导性,抑制房室结传导：治疗量迷走N活性，K+外流，抑 制Ca2+内流0相上升最大速率与幅度传导减慢；,加快心房传导：兴奋迷走N,K+外流，最大舒张电位 下移传导加快；,抑制蒲肯野纤维传导：抑制Na+-K+-ATP酶胞内K+ 最大舒张电位上移0相上升最大速率与幅度传导减慢。,有效不应期, 心房不应期：迷走N活性K+外流。 浦氏纤维不应期：抑Na+-K+-ATP酶胞内K+ K+ 外流减少ERP,间接作用,迷走神经在心肌组织分布不均匀，主要支配窦房结、心房、房室结，以房室结的密度最高，心室分布少，而浦肯野纤维几乎不受迷走神经支配。 迷走神经促进K外流，使最大舒张电位负值增大，自律性降低。 治疗量强心苷因增加心肌收缩力而继发反射性兴奋迷走神经，治疗量强心苷通过兴奋迷走神经的间接作用。 降低窦房结、心房、房室结的自律性 降低房室结传导性（抑制Ca2内流） 缩短心房有效不应期,直接作用,强心苷直接抑制心肌细胞膜上Na-K-ATP酶,导致：, 细胞内失K，最大舒张电位减小，自律性增高。 最大舒张电位绝对值的减小，除级发生在较小膜电位， 除级速率降低，动作电位振幅缩小，ERP缩短。,浦肯野纤维几乎不受迷走神经支配，治疗量和中毒量均 表现为强心苷的直接作用。,表26-1 强心苷对心肌电生理的影响,（二）对神经和内分泌系统作用,中毒量,2019/8/7,41,可编辑,（三）利尿作用,肾血流、肾小球滤过功能 直接抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收，促进Na+和水排出。,（四）对血管的作用,直接收缩血管抑制交感神经活性效应整体上血管阻 力降低，心排血量和组织灌流,伴有房颤和心率加快的CHF效果最好。,瓣膜病，风心病，高血压性心脏病，冠脉硬化性心脏病引起 的心衰效果较好。,对肺源性心脏病、活动性心肌炎或严重心肌损伤，因心肌缺 氧和能量产生障碍而疗效差，且容易发生中毒。,对扩张型心肌病，心肌肥厚、舒张性心力衰竭患者疗效最差。,【临床应用】,（1）心房纤颤 (400600次/min)atrial fibrillation 通过兴奋迷走神经或直接作用于房室结抑制房室传导，使较多冲动不能透过房室结到达心室，减慢心室频率。增加心排出量，不能终止房颤发作。,（3）阵发性室上性心动过速 迷走N功能，降低心房的兴奋性。,2 治疗某些心律失常,通过缩短心房的有效不应期，使房扑转为房颤，然后再发挥治疗房颤的作用。,部分病例可恢复窦性节律。,（2）心房扑动(250350次/min) atrial flutter,1.心脏毒性：最严重、最危险的不良反应,（1）快速型心律失常： 室早，二三联律，室速，室颤。原因是药物抑制Na+-K+-ATP酶 引起迟后除极。出现最早发生率最高的是室早。,【不良反应及防治】,安全范围小；个体差异大；诱发因素多。,2.胃肠道反应：最常见的早期中毒症状，厌食、恶心，呕吐，腹泻。,3.CNS反应：头痛，失眠，头晕，疲乏，视觉异常 停药（中毒）指征：,a 视觉障碍：视力模糊，复视 b 色觉障碍：黄视，绿视。, 注意避免诱发因素,电解质紊乱：低K+、低Mg2+、高Ca2+等。K+可与强心苷竞争心肌 细胞膜上受体，Mg2+是Na+-K+-ATP酶的辅酶。 疾病因素：心肌缺氧、严重心肌损害等易引起中毒。,识别中毒先兆，了解停药指征。 如一定次数的室性早搏、窦性心动过缓（少于60bpm）、视觉异 常等。,【中毒的防治】,（1）预防：,【中毒的防治】,（2）治疗：,及时停用强心苷；,补K+：氯化钾是治疗由强心苷中毒所致的轻度快速 型心律失常的有效药物，轻者口服，重者静滴；K+可 减少强心苷与Na+-K+-ATP酶结合，阻止毒性发展； 对重症快速型心律失常使要用抗心律失常药 -室早、室速、室颤： Phenytoin sodium 、 Lidocaine,窦性心动过缓、房室传导阻滞：Atropine,严重危及生命的地高辛中毒：地高辛抗体的Fab片段。 与强心苷有高度选择性和强大结合力，能使强心苷自 Na+-K+-ATP酶的结合中解离出来，对严重中毒有明显 效果。,【药物相互作用】,许多药物干预地高辛的药代动力学变化而影响其血药浓度。,奎尼丁能使90%患者的地高辛血浓增加一倍，易发生中 毒，合并用药时宜酌减地高辛用量约30%50%。 维拉帕米也能升高地高辛的血药浓度。 苯妥英钠能增加地高辛的清除而降低地高辛血药浓度。,给药方式,传统给药法：急，重症患者； 逐日维持量给药法：临床推荐的常用给药法。,二、非苷类正性肌力药,（一）多巴胺类药 多巴酚丁胺、异波帕胺。 选择性作用于受体。 注：但可增加病死率，不宜用于常规治疗。,（二）磷酸二酯酶（PDE）抑制药 米力农 维司力农 作用机理：,正性肌力 扩血管,cAMP,PDE,降解产物,【临床应用】 长期应用不良反应多，发现能提高病死率；尚待进一步研究结果。 短期静脉滴注用于顽固型心力衰竭及各种原因引起的急性左心衰缓解症状。,一.血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利 （captopril）,依那普利 西拉普利 贝那普利 培哚普利 雷米普利 福辛普利,(enalapril) (cilazapril) (benazapril) (peridopril) (ramipril) (fosinopril),第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药, ACEI作用机制,循环和局部组织中的ACE,Ang I,缓激肽,ACE抑制药,Ang II,血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高,肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留,失活肽,PGI2,NO,抗生长增殖、抗肥厚,促进,促进,血管内皮B2受体,食糜酶(chymases),AT1,促进,Ang I,Ang II, ACE抑制药治疗心衰的作用机制,治疗 CHF的作用机制,1.降低外周血管阻力,降低心脏后负荷 2.减少醛固酮生成减轻钠水潴留,降低心脏前负荷。,3.抑制心肌及血管重构,Ang及醛固酮是促进心肌细胞增生、胶原含量增加， 心肌间质纤维化、导致心肌及血管重构的主要因素。,小剂量ACE抑制药即可减少Ang及醛固酮生成，防止 和逆转心肌及血管重构。,4.改善血流动力学,（1）血管阻力，心排出量，改善心脏的舒张功能。 （2）降低肾血管阻力,增加肾血流量。,5.降低交感神经活性,【临床应用】, ACEI可消除或缓解CHF患者症状，提高运动耐力，改善生 活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率。 现已与利尿药一起作为治疗CHF的一线药物广泛用于临床， 特别是对舒张性心力衰竭者疗效明显优于传统药物地高辛。, ACE抑制药临床应用与评价,消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率。 与利尿药、地高辛合用等药合用，作为治疗CHF 的基础药物。 引起咳嗽，血管神经性水肿等不良反应。,二、AngII受体（AT1受体）拮抗药,不仅拮抗ACE途径产生的AngII，同样拮抗非ACE途径(糜酶 旁路)产生的AngII，能预防及逆转心血管重构，降低CHF患 者再住院率和病死率。 抗CHF作用与ACEI类似，与ACEI合用可增强疗效，常作为 ACE抑制药不耐受者的替代品。 不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。 药物有：氯沙坦，维沙坦（又称缬沙坦),循环和局部组织中的ACE,Ang I,Ang II,血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高,肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留,促进,食糜酶(chymases),AT1,促进,Ang I,Ang II, AT1拮抗药治疗心衰的作用机制,三、抗醛固酮药螺内酯,与ACEI合用：Ang及醛固酮水平病死率、室性心律失常, 治疗：CHF，与ACE抑制药合用。,螺内酯（spironolacton）,【药理作用】 促进钠、水排泄，减少血容量，降低心脏前、后负荷，消除或者缓解静脉淤血及其引发的水肿。 【临床应用】 轻度CHF：单用噻嗪类 中度CHF：袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用 重度CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿：呋塞米,第三节 减轻心脏负荷药,一、 利尿药,扩张小动脉 血管扩张药 扩张小静脉 血压 外周阻力 回心血量 冠脉供血 后负荷 前负荷 改善心功能 LVFP LVEDP 氧耗 肺楔压,CHF 好转,【机制】,二、,扩血管药,硝酸甘油 扩张小静脉，降低心脏前负荷，明显减轻肺淤血和呼吸困难症状。用于伴冠心病及肺淤血明显的患者。 肼屈嗪 扩张小动脉，降低心脏后负荷，增加心排出量，增加肾血流量。用于伴肾病的CHF,【药物】,硝普钠 扩张小静脉和小动脉，降低心脏前后负荷，迅速改善心功能。心梗及高血压所致CHF。 哌唑嗪 阻断1 受体，扩张小静脉和小动脉，降低心脏前后负荷，迅速改善心功能，但易产生耐受性。,【注意事项】 1.降压时反射性兴奋交感神经和激活RAAS，故不单用。 2.血压不宜过度降低，不超过10-15mmHg，避免冠脉、肾血流降低。 3.有硝酸酯类耐药现象。 4.不作为第一线药，辅助性措施。,前负荷升高为主：扩张静脉为主的硝酸酯类， 后负荷升高为主：扩张动脉为主的肼屈嗪等， 前后负荷都升高者：兼顾用药 剂量参考血压及肺楔压，一般以维持血压于90-100 mmHg/50-60 mmHg、肺楔压在1518 mmHg 为宜。,药物的选用,短效制剂： 硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米 致CHF恶化，增加CHF者的病死率，不宜用。 长效制剂：氨氯地平 大规模研究仍在进行中。其治疗心衰的机理可能与抑制心肌肥厚、抗TNF-及白介素等作用有关。 用于高血压合并CHF的治疗。,三、 钙拮抗药,匹莫苯、硫马唑及噻唑嗪酮 【药理作用】 (1) 在不增加细胞内钙的同时，能