课件：紫杉类药物在乳腺癌治疗中的地位.pptVIP

紫杉类药物在可手术乳腺癌辅助治疗中的“是”与“非”,可手术乳腺癌的定义,期(T1 N0) A(T01 N1; T2 N0) B( T2 N1; T3 N0) A( T3 N1) B未行新辅助治疗的局部晚期患者,辅助治疗的目的,目的： 杀灭“可能存在”的微小转移病灶 提高治愈率 延长DFS 延长OS,辅助化疗的循证医学证据,G Bonadonna et al 首次报道腋淋巴结阳性乳腺癌患者CMF方案辅助化疗的RCT.,NEJM 1976, 更新: NEJM 1995,蒽环类药物在辅助化疗中的地位 EBCTCG Meta-分析,年危险性降低 % 治疗 复发 死亡 联合化疗 vs 23.5 15 不化疗 (1995) (P .00001) (P .00001) 蒽环类联合化疗 vs 12 11 CMF (1995) (P = .006) (P = .02) 蒽环类联合化疗 vs 10.8 15.7 CMF (2000) (P = .0005) (P .00001),Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 1998;352:930-942.,Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):CD000487,乳腺癌辅助化疗的进展,在50岁或50岁的患者中，辅助化疗都能够显著降低患者 复发率15年DFS绝对获益4.1%12.3% 死亡率15年OS绝对获益3.0%10.0% 改善患者生存 辅助化疗方案中，常规蒽环类方案CMF方案 (10年DFS和OS绝对获益分别为2.9%和3.2%)。 紫杉类+常规蒽环类方案(序贯或联合方案，3周或剂量密集方案) 疾病复发和死亡风险分别下降20%和14% (J Clin Oncol, 2008) 分子靶向药物的加入使her2阳性、腋淋巴结阳性乳腺癌 序贯赫赛汀使复发率下降13%，与序贯比较同步治疗复发率下降36%（p=0.011）,2010NCCN治疗指南 推荐的辅助治疗方案,含紫杉类4个方案,含紫杉类4个方案,6个方案,2011NCCN治疗指南 推荐的辅助治疗方案,如何选择 适合的个体化方案?,决定系统辅助治疗的因素,考虑并平衡单纯局部治疗疾病复发的风险； 从辅助治疗获益的量值； 治疗的毒性； 治疗的并发症。 治疗的决定需要医务人员及病人的协作！,决定系统辅助治疗方案的因素,患者 疾病分期、程度 基础疾病 耐受性 依从性,方案 有效性 安全性 合理性 适合性 可行性,医生 正确的基线评估 循证医学证据的了解 风险评估 规范实施 不良事件的预见及处理 随诊,复发或死亡风险的评估, 依据年龄、伴随疾病、肿瘤大小、肿瘤分级、腋淋巴结受累数目制定的评价流程， 评估10年DFS和OS（JCO 2001;19:972. 980. JCO 2005;23:2716） 客观评价局部治疗的结果、辅助评价系统辅助内分泌和化疗的绝对获益 DNA微阵列技术乳腺癌基因表达谱，获得预后和预测信息 ER阳性/HER-2阴性（Luminal A and B Subtypes）；ER阴性/HER-2阴性（Basal subtype）； HER-2阳性以及似正常乳腺组织特征的肿瘤（Normal breast-like） Oncotype Dx RT-PCR方法对21个基因分析，评估复发风险，预测疗效。NSABP B14和B20二项试验对HR 阳性、腋结阴性的浸润性乳腺癌回顾性分析，作为一种持续变量，量化复发的风险和预测对TAM和CMF的有效性,复发或死亡风险的评估,MammaPrint assay 微阵列技术分析早期、腋结阴性、远处转移可能的冰冻乳腺癌组织70个基因表达状态 存在问题：研究基于回顾性多 基因分析方法各不相同 结果差异 前瞻性研究：TAILORx and MINDACT 分别推荐Oncotype DX and MammaPrint作为早期腋结阴性患者的 预后和疗效预测工具，结果待报 指南认为Oncotype DX 是评估T 0.61.0cm 或 1.0cm、腋结阴性、HR+ 、 HER-2-患者的一种选择,Oncotype Dx,Oncotype Dx，21Gene Recurrence Score Assay，被证明是辅助化疗和辅助内分泌治疗最有价值的预后标志和预测标志 Oncotype Dx与传统标志物一样可以评估细胞通道，如增殖、ER通道、HER2通道、浸润、其他等 传统标志物有助于预测化疗效果，如ER阳性患者化疗受益低于阴性者 但是，尚无Oncotype Dx复发评分与多个标志物综合分析疾病分类（预后良好、预后差和不确定）的比较研究,辅助化疗方案选择的共识,2000年NIH 23种药物联合化疗效果优于单药 加用蒽环类药物能显著提高疗效，常规剂量不增加心脏毒性 增加剂量并不能提高疗效 超大剂量的效果不优于标准剂量化疗，干细胞一直处于探索研究阶段,淋巴结阳性者经AC后序贯T可以提高疗效，无证据支持淋巴结阴性者使用T 难确定哪些患者不需要化疗 70岁以上患者辅助化疗资料不多，化疗可能有益,乳腺癌复发转移的危险度分级,2005 St.Gallen共识：早期乳腺癌辅助治疗选择的基本原则 低度危险：腋结阴性并具备以下所有因素：肿瘤2cm、 病理分级1级、无血 管浸润、好年龄35岁、HR阳性、HER2阴性 中度危险：腋结阴性并至少具备以下因素之一：肿瘤2cm 、病理分级23 级、年龄35岁、有血管浸润、HER2阳性、HR阴性； 腋结13个阳性、HER2阴性 高度危险：腋结13个阳性、HER2阳性；腋结4个阳性 低度危险：CMF6 或AC/EC4-6（证据 EBCTCG ） 中度危险： FAC/FEC6 （证据 EBCTCG ）,2019/8/7,17,可编辑,早期乳腺癌术后辅助化疗,高度危险： * AC4 T4 （CALGB 9344）： ER阴性或不明组效果更好 * FEC3T3 (证据 PACS01)：FE100C6周期与FE100C3 周期序贯 多西他赛（100mg/m2） * TAC（BCIRG 001)：腋淋巴结13个的DFS和OS的优势最明显，4个以上 与FAC无差异 *4周期AT与4周期AC方案疗效相近 （证据 ECOG 2197 ）：腋淋巴结阴性 （T1cm）具有高危因素及腋淋巴结13个者 *多西他赛与紫杉醇疗效相同（证据 ECOG 1199 ）,乳腺癌术后辅助化疗,分子靶向药物-赫賽汀在辅助治疗中的应用 HER-2的检测 CerbB-2(HER-2)阳性表达率20%30% DFS短 对CMF方案及TAM耐药 循证医学证据 NSABP B31（AC q3w4-PTX(175mg/m2) q3w4+H qw51周） Intergroup N9831 (AC q3w4-PTX(80mg/m2) qw12+H qw51周） 复发风险下降52%，死亡风险下降33%，心脏毒性增加,早期乳腺癌术后辅助化疗,HERA(辅助化放疗后)赫賽汀12年 复发风险下降46% OS无差异 2年时赫賽汀治疗1年可使死亡风险下降34% BCIRG006(AC-DH/TCH 1年，3222例) AC-D+H复发风险下降39% 死亡风险下降41% TCH 复发风险下降33%死亡风险下降34% TCH组的心脏毒性较AC-D+H小 HER-2阳性、高危：首选AC序贯T+H 心脏毒性风险的患者可选择TCH,Efficacy results of node-negative HER2-amplified breast cancer subset from BCIRG 006 study: A phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC-T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC-TH) with docetaxel, carboplatin, and trastuzumab (TCH).,背景: AC-TH或TCH与AC-T比较明显改善了HER2阳性乳腺癌患者的DFS和OS Rommond E et al NEJM 2005 and Slamon D et al SABC 2009 and NEJM 2011 (in press). BCIRG 006包含了I或II期腋结阴性高危HER2阳性928pts。 研究报道了患者及其肿瘤特点和这群亚组的疗效(DFS、OS),V. Valero, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 553),结果: AC (60/600 mg/m2 q3wk x4) followed by T (100 mg/m2 q3wk x 4) TH x 4 (H q1wk during chemotherapy then q3wk x 9 months) TCH (75 mg/m2 / AUC6 q3wk x 6, and H q1wk during chemotherapy then q3wk x 7.5 months) HER-2阳性、腋结阴性高危患者定义为符合下述条件之一者: 年龄35岁,或肿瘤2cm, 或 ER和PR阴性, 或核分级2或3 BCIRG 006纳入了3,222pts, 其中928 (29%) 腋结阴性 7% 2 cm; 49%ER和PR阴性; 2级 28%; 3级 68%; 50%pT1 (459) 和48% pT2 (441),中位随访65月, 发生108事件和42例死亡。 N DFS(%) OS(%) HR p-value AC-T 309 85.2 92.9 AC-TH 310 92.6 89.7 0.47 0.003 AC-TCH 309 97.5 96.2 0.64 0.057 AC-TH 和AC-TCH之间无统计学显著性差异 结论: 结果确认了曲妥珠单抗联合辅助化疗较单纯化疗对腋结 阴性HER-2（+）高危乳腺癌患者的疗效,V. Valero, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 553),Nine versus 52 weeks of adjuvant trastuzumab in early breast cancer: An observational study of the Turkish Oncology Group,背景: 辅助T改善了早期乳腺癌的DFS. 最佳辅助治疗持续时间存在争议？ 方法: c-ErbB2 3+或FISH+ 2006.112009.12 690 pts其中204例接受9周，486接受52周 含T辅助化疗. 有34例在52周之前因毒性和进展意外原因终 止继续T治疗 结果：临床病理特征数据见表 中位随访22个月，,F. Icli, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 629) Turkish Oncology Group; Ankara University School of Medicine,结果: 9周T (%) 9 周T (%) HR p 心脏毒性 0 3. 3 2-ys DFS (%) 85.6 85. 4 0.934 (0.727) 0.28 结论: 9周T辅助治疗较更长时间治疗无明显劣势， 计划继续随访3年和5年,F. Icli, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 629) Turkish Oncology Group; Ankara University School of Medicine,辅助化疗方案 蒽环类药物的剂量及剂量调整,ADR剂量达到60mg/m2后，剂量增加疗效不提高(Budman D, JNCI 1998,90:1205 Wood W, NEJM 1994,330:1253) CAF(mg/m2 ) 60 40 30 DFS(3yr%) 74 70 65 OS (3yr%) 92 80 75 EPI存在明显的剂量-效应关系(FASG, JCO 2001,19:602. Bonneterre J, JCO 2005, 23,2686) FEC100(5yr) FEC50 (10yr) DFS(%) 66.3 50.7 OS (%) 77.4 54.8 ADR q3w4-PTX q3w4-CTX q3w4 ADR q2w4-PTX q2w4-CTX q2w4 AC q3w4-PTX q3w4 AC q2w4-PTX q2w4 (CALGB9741): 缩短化疗间歇的密集治疗可以提高疗效 常规加用G-CSF的密集化疗毒性可以耐受 序贯与联合化疗的效果相同,辅助化疗方案 剂量及剂量的调整,除非严重的不良事件 心脏毒性 一般情况不做药物调整，仅可调整剂量 剂量调整 依据具体情况确定 4级骨髓抑制时调整剂量，或可减少计算剂量的10%15%,辅助化疗 时间选择和治疗周期,术后依据患者恢复情况而定，尽可能早期治疗 46个月内完成46疗程化疗 放疗时间的问题？ 如果联合分子靶向治疗药物，则分子靶向药物持续一年,延迟至辅助化疗时间（time to adjuvant chemotherapy，TTAC) 对乳腺癌(BC)生存的影响： 一项系统回顾和荟萃分析,背景: 从BC手术到辅助化疗(AC)开始的最佳时间不明确； 作者报道了一项系统回顾和荟萃分析以确定TTAC和生存之间的关系 方法: 通过系统复习鉴别那些对TTAC和生存关系描述的文献，仅取其对有 关联的预后因素进行了适当描述的研究，并且试验和对照组得以平 衡，结果依据预后因素进行了调整。 OS和DFS的HR和TTAC被转化为回归系数()和标准差(SE)相应连续代表 TTAC为每4周。 利用固定效益模型（fixed-effect model)合并从每项研究获得的调整，利用反函数差异