课件：酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤治疗中的肝毒性.pptx

酪氨酸激酶抑制剂在 抗肿瘤治疗中的肝毒性,陆军军医大学新桥医院药学部 张 蓉 王 璇 胡 敏 2018. 5 . 19,患者，女性，5岁，2016年月患者无明显诱因出现发热，体温38.，左中下胸痛，与呼吸有关，每于夜间及平卧时明显，端坐位疼痛可稍减轻；伴晨起咳嗽、咳痰，痰中带血次，每次米粒大小鲜红色血。无气促，无喘息，无夜间盗汗。于我院PETCT示“左肺下叶中央型肺癌并阻塞性炎症、肺不张，纵隔及左肺门淋巴结转移”，肺穿刺活检结果示“左下肺低分化腺癌”，EGFR检测为阴性，ALK融合基因检测阳性，诊断为“左下肺低分化腺癌并左肺门及纵隔淋结巴结转移”，遂于2016年月日始予克唑替尼（250mg Bid）靶向治疗。,病 例,2016年10月8日查肝功能提示ALT 96 U/L、AST 64 U/L，之后数次查肝功能均提示ALT、AST升高，如下图。,病 例,2016-9-1 克唑替尼 0.25g bid,2017-1-18 克唑替尼 0.25g qd,目录/Contents,酪氨酸激酶抑制剂的研究进展,细胞毒 靶向,格列卫,易瑞沙,阿瓦斯汀,抗肿瘤治疗的演变,单药治疗,联合治疗,靶向治疗,以EGFR TKIs进行个体化治疗的开启,IPASS试验确定非小细胞肺癌的分子分型，表明EGFR突变（非临床特征）对EGFR TKIs具有敏感性,欧洲药品管理局（EMA）批准吉非替尼为EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗用药,发现表皮生长因子受体 (EGFR),报告EGFR突变,IDEAL-1/2 试验 (吉非替尼) 发表,2004,2003,2009,1978,2005,BR.21 (厄洛替尼) 发表,十余项临床研究验证了TKI对于相关基因突变阳性患者的疗效是卓越的、一致的,TKI 相对于传统化疗安全性更高,过敏反应,骨髓抑制,肝毒性,胃肠道反应,泌尿系统毒性,心血管毒性,神经毒性,皮肤毒性,胃肠道反应,肝脏毒性,TKI 用药相关的肝毒性警示,TKIs肝毒性的相关研究,*ALT升高3级发生率；AST升高3级发生率；TBIL升高3级发生率。,亚组1,亚组2,纳入研究的方法学质量较高，结果具有良好的参考价值。,亚组1（TKI VS.安慰剂） OR=5.68，95%CI(2.81,11.48)，P0.000， 试验组患者ALT升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。,亚组2（TKI +化疗 VS.安慰剂+化疗） OR=1.62，95%CI(0.47,5.57)，P=0.44 ， 试验组患者ALT升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异无统计学意义。,亚组1（TKI VS.安慰剂） OR=7.21，95%CI(3.03,17.16)，P0.000， 试验组患者AST升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。,亚组2（TKI +化疗 VS.安慰剂+化疗） OR=2.91，95%CI(1.81,4.71)，P 0.000 ， 试验组患者AST升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。,亚组1（TKI VS.安慰剂） OR=2.28，95%CI(0.87,5.99)，P=0.09 ， 试验组患者TBIL升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异无统计学意义。,亚组2（TKI +化疗 VS.安慰剂+化疗） OR=2.91，95%CI(1.81,4.71) ，P=0.59 ， 试验组患者TBIL升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异无统计学意义。,现有的证据表明肿瘤患者使用TKIs发生肝毒性的风险显著升高。 在临床使用TKIs的过程中，需对患者肝功能进行定期检查及监护。 探讨TKIs肝毒性的机制以避免肝毒性的发生有重要临床指导意义。,结 论,2019/8/7,19,可编辑,化疗本身对肝功能造成影响,其他影响因素,可能是由于化疗本身也会对肝功能造成影响的缘故。亚组2中，联用的化疗方案包括吉西他滨加铂类（顺铂或卡铂），培美曲塞加顺铂，阿糖胞苷加多柔比星。,亚组1的OR值比亚组2更高,肿瘤类型，肝转移的情况对患者的肝功能造成影响,Kudo等的研究肿瘤类型是原发性肝癌，Valle等的研究肿瘤类型是胆管癌。Arnold等对小细胞肺癌的期研究和Siu等对结直肠癌的期研究纳入的患者在入组时即有部分伴有肝转移，但没有对肝功能进行具体说明。,肝功能的储备 情况不一致,机制研究选取药物克唑替尼,假 设,克唑替尼肝毒性,CYP3A 基因多态性,相关？,*有研究表明，亚洲人群中，CYP3A5 被认为 是个体间 CYP3A 活性差异的最主要因素，其 中CYP3A5*3 突变频率最高，且具有功能意义,入组条件：（1）组织病理学或细胞学证据的IIIb期-IV期NSCLC（国际肺癌研究协会第7版NSCLC分期标准为据）；（2）经Ventana IHC或荧光原位杂交技术（fluorescence insitu hybridization，FISH）或RT-PCR基因检测ALK重排融合基因阳性；（3）按标准剂量口服克唑替尼胶囊200250mg，每日两次。如果患者在服用克唑替尼之前就有肝功能异常，则排出入组。 详细记录患者的性别、年龄、身高、体重等一般资料，病理类型及分期，是否肝转移，是否有肝炎病史，服用克唑替尼的剂量、时间，以及用药后监测肝功能的相关指标：ALT，AST，TBIL及ALP。肝毒性按常见不良反应事件评价标准CTCAE 4.0版标准进行评价。,实验设计,共 21 例患者，其中9名男性，12名女性，中位年龄44.5岁，病理诊断1例为腺鳞癌，其他均为腺癌，分期3例为b期，其他均为IV期，5例患者在服药时即有肝转移，5例患者有乙肝病史。克唑替尼为一/二线治疗的各占8例，为三线治疗的有5例。,*两组患者年龄、性别、身高及体重等比较，差异均无统计学意义（P0.05）,21例患者中8例出现以血清转氨酶或胆红素或碱性磷酸酶升高为表现的肝毒性。 肝毒性发生的中位时间为41天（7-162天） 在发生2级和3级肝毒性的4例患者均有再次服用小剂量克唑替尼的经历，其中3例再次出现了克唑替尼导致的肝毒性。,*肝功能指标按常见不良反应事件评价标准 CTCAE 4.0 版标准进行评价,*发生1级肝功能损伤的有4例，发生2级肝功能损伤的有2例，发生3级肝功能损伤的有2例，没有患者发生4级肝功能损伤,GG：CYP3A5*3/*3，突变纯合型 GA：CYP3A5*1/*3，突变杂合型 AA：CYP3A5*1/*1，野生纯合型,CYP3A5*3的基因突变频率为78.57%。,CYP3A5*3突变与克唑替尼肝毒性的发生无显著性关联。,讨 论,剂量依赖性细胞毒性,服用小剂量克唑替尼安全的人群中占主导地位,免疫过敏机制,服用小剂量克唑替尼仍然导致肝毒性的人群中占主导地位,克唑替尼的肝毒性机制,剂量依赖性细胞毒性机制和免疫过敏机制都在小分子化合物所致肝毒性中被提及。,具有*3/*3的3例再次发生了肝毒性,联用CYP3A4抑制剂对其的影响,8例患者发生肝毒性,4例服用了CYP3A4 抑制剂，减量处理,1例具有*1/*3的患者没有再发生肝毒性,这是一项回顾性研究，部分患者在入组时已经停止使用克唑替尼了，所以没有药动