课件：DM及给药方案Dr.ppt

治疗药物监测 Therapeutic Drug Monitoring,(TDM),2,概述（1）,概念： 以药代动力学原理为指导，应用先进的分析技术，测定血液或其它体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价，以实现临床治疗的个体化用药 目的： 提高药物疗效，減少药物不良反应,3,概述（3）,平均剂量给药与个体化给药 平均剂量给予不同患者 结果可能有 不同患者对剂量需求不同,疗效好 疗效差 毒性反应,4,概述（4）,原因： 个体差异：年龄、性别、遗传因素； 药物因素：剂型、给药途径及生物利用度； 疾病状况：肝、肾功能的改变； 合并用药：产生药物相互作用如酶诱导,5,概述（5）,苯妥英钠 预防癫痫发作 普鲁卡因胺 抗心律失常 地高辛 治疗心衰,缺少判断的客观指标治疗的盲目性结论错误,剂量小 疗效差 ？ 剂量大 中毒 ？,6,概述（6）,临床实践证实TDM ： 对药物治疗的指导与评价作用 对提高合理用药水平所起作用 通过开展TDM及个体化给药： 癫痫发作控制率 47% 74% 地高辛中毒率 44% 5%,7,TDM的药理学基础(1),血药浓度是作用部位药物浓度的间接反映 多数药物，药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位浓度呈正比 无法直接测定人受体部位药物浓度，故测定血液中药物浓度 血药浓度与受体部位药物浓度形成可逆的平衡，此平衡遵守质量作用定律 如地高辛，血清和心肌中浓度比 1:40-50,8,TDM的药理学基础(2),2.药效与血药浓度的相关性超过与剂量的相关性 剂量 血药浓度 药理效应 (1)个体间的差异 (1)个体内的差异 (2)药物制剂的差异及 (2)疾病状况 给药途径 (3)合并用药 (3)疾病状况 (4)合并用药 (5)病人的依从性,9,TDM的药理学基础(3),血药浓度与药理作用的相关性较好 不同种属动物，相同血药浓度具有相似的药理效应，如： 保泰松的抗炎有效剂量 兔 300 mg/kg，人 10mg/kg, 有效血浓均为 100-150g/ml 环戊巴比妥100mg/kg给予大鼠、小鼠、家兔，维持作用时间相差4-7倍，有效血浓均约60 g/ml,10,TDM的药理学基础(4),血药浓度与药物疗效和毒性相关 如水杨酸的血药浓度与疗效和毒性相关 50-100 g/ml 镇痛 250 g/ml 抗风湿 350-400 g/ml 抗炎 550 g/ml 中毒反应 1600-1800 g/ml 可致死,11,TDM的药理学基础(5),血药浓度与剂量的相关性较差 研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠 300mg/日，测血清浓度： 10-20 g/ml 11例（26.2%） 20 g/ml 8例（19%） 其中3例30 g/ml,12,TDM的药理学基础(6),3.有效血药浓度范围（therapeutic range） 指最低有效浓度（MEC）与最低毒副反应浓度（MTC）之间的血药浓度范围 苯妥英钠 10-20 g/ml 抗癫痫、抗心律失常； 20-30 g/ml 眼球震颤； 30-40 g/ml 运动失调； 40 g/ml 精神异常； 血浓低于一定水平，不出现药理效应,13,TDM的药理学基础(7),有效血药浓度范围作为个体化给药的目标值 注意：有效血药浓度范围是统计学结论，并非适用于全体患者 如：茶碱有效血浓10-20 g/ml ，老年患者有效浓度可仅4 g/ml ，当血浓达到10.7 g/ml （一般人的MEC），已出现中毒反应,14,TDM的药理学基础(8),4. 影响血药浓度的因素(1) -药物因素 固体剂型的药物吸收过程 崩解 溶解 吸收 溶解速度是限速步骤 粒径大小、晶型不同、赋形剂、制备工艺,片剂,颗粒,溶液,体循环,15,TDM的药理学基础(8),4. 影响血药浓度的因素(2) 生理因素：年龄、性别、妊娠 病理因素：肝、肾、胃肠道疾病 机体因素： 遗传因素：遗传多态性(快、慢代谢型) 环境因素：药物相互作用 其他因素：吸烟、饮酒、应激状态,16,TDM的临床应用（1）,TDM在剂量个体化中的作用 讨论临床病人的处方剂量与药效强度之间的关系，需依次考虑以下问题：,患者 依从性,药物生物利用度,药物代谢个体差异,药物相互作用（代谢）,药效差异 （敏感性/耐药性）,作用部位药物浓度,TDM在哪些环节发挥作用,17,TDM的临床应用（2）,TDM 临床适用范围(1) 1. 治疗血药浓度范围狭窄的药物 强心苷类，锂盐 2. 药代动力学个体差异较大的药物 普萘洛尔，三环类抗抑郁药 3. 具有非线性药代动力学特性的药物 苯妥英钠，茶碱 4. 怀疑患者药物中毒，尤其是药物的中毒反应与疾病状态类似，而临床又不能明确辨别 地高辛，普鲁卡因胺，苯妥英钠,18,TDM的临床应用（3）,TDM 临床适用范围(2) 5. 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（利多卡因，茶碱）或肾排泄（氨基糖苷类）的药物 长期用药产生各种原因的药效变化(不依从性，产生耐药性，肝药酶诱导或抑制引起药效变化等) 合并用药产生相互作用（药物代谢过程）而影响疗效时 常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据,19,TDM的临床应用（4）,下列情况不必监测血浓 有效血药浓度范围很大，不需要剂量个体化 有客观、简便的效应指标一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测 下列情况测定血浓不能说明问题 血药浓度不能预测药理作用强度 作用于局部的药物,20,TDM的临床应用（5）,临床需要进行TDM的各类药物 抗菌药物：庆大霉素、妥布霉素等氨基糖苷类；氯霉素、万古霉素等 精神神经系统药：苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、丙戊酸和乙琥胺、丙米嗪、锂盐等 心血管系统药：地高辛、洋地黄毒甙、普鲁卡因胺、奎尼丁、胺碘酮和利多卡因等 抗肿瘤药：甲氨喋呤等 其他：环孢素、茶碱、水杨酸等,21,TDM的临床应用（6）,决定TDM的一般性原则 病人是否使用了适合病情的最佳药物 药效是否不易于判断 血药浓度与药效间是否关联 药物对该类病症的有效范围是否狭窄 药动学参数是否因某些因素干扰而不可预知 疗程长短能否使病人受益于TDM 血药浓度测定结果可否有助于临床决策并提供更多信息,22,TDM的实施方法(1),TDM 流程 申请 填写申请表 取样 血浆、血清、尿液、唾液、脑脊液等 测定 测定方法的灵敏度、精密度、专属性等 数据处理 模型拟合、参数计算、方案设计 结果解释 综合判断,23,TDM的实施方法(2),取样时间 单剂量给药： 选择药物在平稳状态时取血。如口服地高辛1-2h达到Cmax，6-8h平稳，首次给药后6h取样 多剂量给药： 血药浓度达稳态后采样，多采“偏谷浓度”。如地高辛t1/2约36h，应在给药1周后采样 如果怀疑病人中毒或急救，可随时采血,24,TDM的实施方法(3) 测定什麽,1.原形药物浓度 血清或血浆中浓度测定； 全血中浓度测定，如环孢素、吲达帕胺 2.游离药物监测 血浆蛋白结合率高的药物，蛋白结合率降低时监测有意义； 测定方法：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法,25,TDM的实施方法(4) 测定什麽,3.活性代谢物 活性代谢物浓度高、活性强时应同时测定代谢物浓度 扑米酮转化为苯巴比妥与苯乙基二酰胺； 普鲁卡因胺及N-乙酰普鲁卡因胺； 乙胺碘呋酮及N-去胺碘呋酮； 普萘洛尔及4-羟基普萘洛尔,26,TDM的实施方法(5) 测定什麽,4.对映体监测 优对映体（eutomer），劣对映体（distomer） 对映体间药效学差异： 药理作用主要有一个对映体产生，如萘普生主要药效为S-萘普生(比R-强35倍)； 两对映体作用相反，如扎考比利R-为5-HT3受体拮抗剂，S-为激动剂； 对映体有严重副作用，如氯胺酮，副作用由R-对映体产生； 一种药理作用具有高度选择性，其他则少有或无，如普萘洛尔-受体阻断活性S-型是R-型的100倍,27,TDM的实施方法（6）-血药浓度测定方法,免疫学方法 色谱法 光谱法 微生物测定法,荧光偏振免疫法（FPIA） 酶联免疫吸附法（ELISA） 放射免疫法（RIA） 荧光免疫法（FIA）,色谱法（HPLC、GC） 色谱-质谱联用（LC/MS、GC/MS）,紫外分光光度法 荧光分光光度法 原子吸收分光光度法,28,TDM的实施方法（7）-血药浓度测定方法,免疫学方法 高自动化，操作简便，分析快速、准确； 仪器和试剂价格较贵，常用 色谱法 可同时测定原形药物和代谢物，灵敏度高； 色谱-质谱联用技术先进，灵敏度高，可进行结构分析 样品处理较复杂，样品量需要较多，测定费时 光谱法 灵敏度低，专一性差，少用 微生物测定法 抗生素药物,29,TDM的实施方法（8）,数据处理 采用相关软件处理血药浓度数据，计算参数 结果解释 收集资料：患者基本情况、用药情况（剂量、剂型、途径）、采血时间、病史、用药史、诊断、合并用药等 分析结果：药物特性，药代动力学，患者病情、合并用药等,30,给药方案设计与调整,给药方案设计,31,一、概述（1）,临床给药方案设计的意义 设计新药临床给药方案 临床给药方案个体化 给药方案个体化的必要性 生理状态(小儿、老人、妊娠、遗传缺陷等) 胃肠、心血管、肝肾疾病 药物治疗指数低 合并用药的药物相互作用 生物利用度改变,2019/8/7,32,可编辑,33,一、概述（2）,给药方案个体化的依据 疗效与毒副反应 血药浓度水平及药代动力学参数 可通过重复一点法、稳态一点法或群体药代动力学研究等方法确定药动学参数 临床给药方案设计的内容 给药途径、剂型、用法、用量、给药间隔等,34,二、 给药方案设计,临床诊断及用药确定之后，给药方案设计主要包括给药途径、药物剂型、给药剂量及给药间隔 1. 选择给药途径及药物剂型 考虑： 药物的理化性质（如溶解度、刺激性） 药物动力学特性（体内吸收、分布、消除） 患者疾病状况（病情轻重、合并症） 仅从药代动力学角度比较：,35,2.确定给药剂量及给药间隔 （1）单剂量给药 - 确定给药剂量 D,按照治疗浓度的要求，应用药动学参数，可计算给药剂量D 以静注一室模型为例： 根据公式 C=C0e-kt=D/Vd e-kt 得 D=CVd ekt = CVd e0.693/t1/2 t = CVd 2t/ t1/2 式中C0为初始药物浓度，D为药物剂量，Vd 表观分布容积，K 消除速率常数，t 1/2 消除半衰期,36,举例：,某镇痛药t 1/2=2h，Vd=100L，血浓低于0.1g/ml时痛觉恢复，为保持手术者术后6h不痛，求给药剂量D? 解：将t 1/2=2h，Vd=100L，C=0.1g/ml代入上式 D = CVd 2t/ t1/2 = 0.1100 2 6/2 = 80mg 或采用下述公式 logC = logC0 K/2.303t 先求C0 logC0 = logC + K/2.303t 再求D D = C0 Vd,37,解：将K= 0.693/2=0.3465h-1, t=6h, C= 0.1g/ml=100 g/l 代入上述方程，得 0.34656 logC0 = log100 + = 2.903 2.303 得 C0 = 799.28 g/l 代入公式 D = C0 Vd= 799.28100 = 79.9mg 80mg 为保持手术者术后6h不痛，应给维持剂量为80mg.,上例：,38,方案设计：1. 根据Css.max、Css.min，确定D、DL,维持剂量D： 已知最低有效浓度（即C ss.min），可确定有效剂量 D 1 Css.min= e-k D= Css.min Vd (ek1) Vd 1e-k 已知最大治疗浓度（即C ssmax），可确定安全剂量 D 1 Css.max= D= Css.max Vd (1 e-k) Vd 1e-k,（2）多剂量给药- 确定D,DL,39,维持剂量D：,Css.min和Css.max均已明确，可计算安全有效剂量 D Css.max Css.min = D = Css.max Css.minVd Vd 给药间隔： ln Css.max /Css.min = k 注意： 计算得D、 应为最大值 D/ = r （给药速率），D与应相匹配。若D减小，亦应缩短，保持r不变 ，才能维持血浓在 Css.max Css.min 范围。,40,负荷剂量DL：,期望首次给药即达到稳态浓度，如某些危急重症、抗生素或半衰期较长的药物，需给予DL 1 DL= D = DR 1e-k 1 若 =t 1/2，则 DL = D =2D 1e-0.693,41,举例：,某药t 1/2=8h，Vd=20L，临床要求Css.max25 g/ml，若采用静脉给药，求最佳D、DL 解： ln Css.max/Css.min ln50/25 = = = 8h k 0.693/8 D = Css.max Css.minVd = (50 25)20 =500mg = t 1/2， DL= 2500 = 1000 mg,42,2.根据平均稳态浓度Css确定D和,FD Css = VdK FD CssVdK = D = CssVdK F,优点：计算简便 缺点：不反映血药浓度波动,43,举例：,患者体重50kg，口服地高辛治疗心衰，欲维持平均稳态血药浓度Css=1.44 g/L，已知t1/2 = 40h, Vd=6L/kg, F = 0.80, 若每天给药一次，求给药剂量D。 解：将已知各参数分别代入上述公式，得 CssVdK 1.446500.693/4024 D = = - 224.5g F 0.80 0.25mg,44,3. 按 t1/2确定给药间隔,超长t1/2的药物（ t1/224h）：如安定、地高辛 =24h（每天1次） 长t1/2的药物（ t1/2 8-24h）：普萘洛尔、吡嗪酰胺 =12h（每天2次） 中长t1/2的药物（ t1/2 4-8h）：茶碱、甲磺丁脲 =8h（每天3次） =6h（每天4次） 短t1/2的药物（ t1/2 1-4h）：庆大霉素、度冷丁 超短t1/2的药物（ t1/2 1h）：青霉素、胰岛素 注射给药或缓/控释剂型,45,按 t1/2确定给药间隔,药物t1/2短，为维持稳定有效的血药浓度，常采用静脉滴注给药： 如利多卡因， t1/2= 1.5h，一次 iv 100mg，仅维持有效浓度6 min，故临床采用静注+静滴治疗 t1/2较短的抗生素，毒性低： 如青霉素，临床常采用大剂量间歇给药，有利于杀灭繁殖期细菌(抗生素后效应) t1/2较短的抗生素，毒性大： 如氨基糖苷类，具肾毒、耳毒性，临床采用谷浓度疗法及治疗药物监测，有利于减少毒性反应,46,给药方案调整,47,个体化给药方案（1）,设计或调整给药方案，必须明确： 目标血药浓度范围 文献值，或根据病人对药物的疗效或毒付反应确定 药代动力学参数的确定 群体药代参数，或个体化参数,48,个体化给药方案（2）稳态一点法,多次给药达稳态血药浓度时，测定一次血样以调整给药剂量 D=DC/C D原剂量 C目标浓度 D校正剂量 C 测得浓度 基本条件：血药浓度与剂量呈线性关系 在血药浓度达稳态后采血，通常测定偏谷浓度,49,个体化给药方案（3）稳态一点法,例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后测得偏谷浓度为4.2g/ml，试调整至合适剂量。 解：茶碱 t1/2为8h，两天后已达稳态浓度。茶碱的MEC一般为8 g/ml，因此设C=8 g/ml， 原剂量D=1003，测得浓度C= 4.2g/ml， 则：D=10038/4.2=571 mg 若按每日3次给药，则每次剂量为5713=190mg 为便于临床给药，可每8h服药一次，每次200mg,50,个体化给药方案（4）重复一点法,给两次相同的试验剂量，采集两次血样，求算两个基本参数：消除速率常数 K和表观分布容积Vd K 消除速率常数 K=0.693/t1/2 Vd 表观分布容积 Vd=D/C Cls=K.Vd,51,个体化给药方案（5）重复一点法,具体方法：给病人两次相同的试验剂量，测定两次血样（在消除相的同一时间采血），按下述公式求算K和Vd ln（C1/C2-C1） De-k K= Vd= C1 C1和C2分别为第1次和第2次所测血药浓度，D为试验剂量， 为给药间隔时间,52,个体化给药方案（6）重复一点法,例：给病人静注某药物试验剂量100mg，6h后采血，然后立即给予剂量100mg，6h后采血。测得C1和C2分别为1.65 g/ml 和2.5 g/ml，求K和Vd 解：C1=1.65 g/ml，C2=2.5 g/ml， =6h ln（1.65/2.5-1.65） K= = 0.111/ h 6 100e-0.1116 Vd= = 31.14 L 1.65 即求得该病人的K和V分别为0.111/ h 和31.14 L,53,2.疾病状态的给药方案调整,肝功能损害 肾功能损害,54,肝功能损害时给药方案调整,肝清除率：指单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被肝清除 CIH = Q E Q：血流量； E：肝提取率，指药物通过肝脏时被肝清除的分数 其值介于01之间 根据药物肝清除率大小，药物分类： 1. 血流限定性药物（肝提取率0.7）：CIH取决于肝血流量大小，药物首过效应明显 2. 能力限定性药物（肝提取率0.3 ）：CIH取决于肝内在清除率，药物首过效应小,55,肝损害,肝疾病时，肝提取率高的药物，口服生物利用度增大（因肝提取率下降），药物作用增强 F = 1- E E 则F 注意：临床肝功能试验不能反映肝对药物提取率的变化，故不能作为调整给药方案的依据 调整用药的基本原则：慎用主要经肝代谢且不良反应较多的药物，禁用有肝损害的药物，并参考药物的肝提取率作剂量调整 权衡用药利弊，根据用药经验，结合血浓监测,56,肾功能损害时给药方案调整,1. Wagner法 K=Knr+Kr 一级消除速率常数K等于非肾(Knr)和肾(Kr)消除速率常数之和 又 Kr= Clcr 比例常数 Clcr 肌酐清除率 则 K=Knr+ Clcr 肾功能损害后，Knr不变，则 K=Knr+ Clcr 式中，Knr、 值、K值查表，从而根据Clcr 计算K值，再调整剂量,57,Clcr 评定肾功能，可通过血清肌酐（Ccr）浓度换算，常使用经验公式：,男性 Clcr = antilog（2.0080 - 1.19 log Ccr） 女性 Clcr = antilog（1.8883 - 1.20 log Ccr） 可用标准体表面积校正，同时考虑年龄、体重因素 （140-y)W 男性 Clcr = y 年龄，W 体重(kg) 72Ccr （140-y)W 女性 Clcr = 0.85 72C