课件：Chaer胰岛素及其他降血糖药.ppt

第三十七章 胰岛素及其他降血糖药,Estimated Number of People with Diabetes in 2000 and 2030 (and % change),Wild, S et al.: Global prevalence of diabetes: Estimates for 2000 and projections for 2030 Diabetes Care 2004 In press,The cover of “The Economist“, Dec. 13-19, 2003.,本章学习的药物,胰岛素,1,口服降糖药,2,其他新型降血糖药,3,糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱,1型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）： 胰岛素绝对缺乏 2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病）：胰岛素相对不足胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷,第一节 胰岛素（insulin）,体内过程 不能口服，皮下注射吸收快 作用时间短，t1/2约10min，作用可维持数小时 肝、肾灭活,HISTRORY,1889年，Minkowski和Mering通过切除狗胰腺引起糖尿病症状，证实了insulin的存在； 1921年Benting和Macleod首次提取含有insulin的胰腺浸出液，1922年成功用于治疗第一例糖尿病患者。 1923年分离纯化的insulin问世。 1937年研制出鱼精蛋白和鱼精蛋白锌insulin。 1960年，Sanger确定了insulin的氨基酸序列。 1963年，我国首先用化学方法人工合成insulin。 20世纪70年代后，获得半合成的人insulin。 1982年，美国应用DNA重组技术，以大肠埃希菌为母体，生物合成了人insulin。,药理作用,一、对糖代谢的影响： 增加葡萄糖的跨膜转运 加速葡萄糖的氧化和酵解 促进糖原的合成和贮存 抑制糖原分解和异生,二、对脂肪代谢： 增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成抑制其分解，减少游离脂肪酸及酮体生成 三、对蛋白质代谢： 增加氨基酸的转运和蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解,作用机制,1型糖尿病 饮食控制或口服降糖药无效的2型糖尿病患者 发生急性或严重并发症的糖尿病 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病 细胞内缺钾者,临床应用,胰岛素制剂-注射剂,1）速效胰岛素：可静脉注射 2）中长效胰岛素： 用碱性蛋白与之结合，再加微量锌稳定 均为混悬液，不宜静注 中效制剂 低精蛋白锌胰岛素 珠蛋白锌胰岛素 长效制剂 精蛋白锌胰岛素(不能静脉给药),3）单组分胰岛素,胰岛素制剂-吸入剂,将重组胰岛素与适宜辅料制备的溶液喷雾干燥后得到，患者使用专用的吸入器，将雾化的胰岛素经口腔吸入送达肺部，达到给药目的。,Insulin连续给药系统,闭环系统（closed loop system）： 葡萄糖传感器 微型计算机 泵 Insulin储存库 开环系统（open loop system）,不良反应,低血糖反应 饥饿，出汗，心跳加快，焦虑等 严重引起昏迷，惊厥及休克 过敏反应 多为使用牛胰岛素产生 制剂中的杂质,胰岛素抵抗：急性抵抗和慢性抵抗 脂肪萎缩,第二节 口服降糖药,胰岛素增敏药 磺酰脲类 双胍类 葡萄糖苷酶抑制药 餐时血糖调节药,一、胰岛素增敏剂,噻唑烷酮类化合物 罗格列酮 rosiglitazone 吡格列酮 pioglitazone 曲格列酮 troglitazone 环格列酮 ciglitazone 恩格列酮 englitazone,药理作用,1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖（该作用的发挥需要有insulin的存在） 2.改善脂肪代谢紊乱 3.对2型糖尿病血管并发症的防治作用 4.改善胰岛B细胞功能,作用机制,竞争性激活过氧化物酶增殖体受体gamma，调节胰岛素反应性基因的转录。 1）增加脂肪细胞总量 2）增强胰岛素信号传递 3）减低脂肪细胞瘦素和TNF-a的表达 4）改善胰岛B细胞功能 5）增加外周组织葡萄糖转运体1和4等的 转录和蛋白合成,临床应用 胰岛素抵抗和2型糖尿病，可单独使用，也可与磺酰脲类或insulin联合使用。 不良反应 良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低 嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状 曲格列酮对极少数敏感人群具有明显的肝毒性、可引起肝功能衰竭甚至死亡,第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列苯脲，格列吡嗪 第三代：格列美脲，格列齐特,二、磺酰脲类,体内过程 口服吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高。多数经肝代谢，肾排泄,2019/8/7,25,可编辑,药理作用及作用机制 1.降血糖作用：降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，对1型糖尿病病人及切除胰腺之动物无作用。 1）直接作用于B细胞，刺激内源性胰岛素的释放；2）降低血清糖原水平；3)增加胰岛素与靶组织的结合能力,作用机制,2.对水排泄的影响 氯磺丙脲、格列本脲可促进抗利尿激素分 泌并增强其作用，可用于尿崩症 3.对凝血功能的影响 第三代磺酰脲类的特点。能使血小板粘附力减弱，刺激纤维酶原的合成。,临床应用 1.用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效者。 2.尿崩症 氯磺丙脲，0.125-0.5g/d，可使病人尿量明显减少,不良反应 胃肠道反应 大剂量引起中枢神经系统症状 粒细胞减少 胆汁淤积性黄疸及肝损害 持久性低血糖（氯磺丙脲大部分以原形经肾排除，易在体内蓄积而致低血糖，因此老年人及肾功能不全者忌用）,药物相互作用 与保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等药物竞争血浆蛋白结合，使游离药物浓度上升引起低血糖反应 氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药降低其降低血糖作用,三、双胍类,二甲双胍（甲福明） 苯乙双胍（苯乙福明） 药理作用 抗高血糖作用：明显降低糖尿病患者血糖水平，但对正常人血糖无影响，即使大剂量也不引起低血糖。 降低食物吸收，抑制糖原异生和分解 促进组织摄取和利用葡萄糖 抑制胰高血糖素的释放,临床应用 轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者 需要时与磺酰脲类联合用药加强效果 1型糖尿病患者用胰岛素时，如血糖波动过大，可加用双胍类。,不良反应 严重不良反应：乳酸性酸血症、酮血症 其他不良反应：食欲下降、恶心、腹部 不适及腹泻等,四、a-糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂,a-糖苷酶抑制剂-阿卡波糖 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶，从而减慢水解及产生葡萄糖的速度，延缓其吸收。 单独或与其他降糖药合用，可降低病人的餐后血糖 主要副作用为胃肠道反应 注意：服药期间应增加饮食中碳水化合物比例，并限制单糖的摄入量，以提高药物的疗效,瑞格列奈 1998年，第一个餐时血糖调节剂 体内过程：口服给药，15min起效 药理作用：促进胰岛素分泌，促进胰岛素生理性分泌曲线的恢复 临床应用：2型糖尿病患者，糖尿病肾病患者；对磺酰脲类药物过敏者仍可使用,第三节、其他新型降血糖药,一、以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为 作用靶点的药物 二、胰淀粉样多肽类似物,胰高血糖素样肽-1（GLP-1) 药理作用 以葡萄糖依赖的方式作用于胰岛B细胞，增加胰岛素的合成和分泌 刺激B细胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加胰岛B细胞的数量 强烈抑制胰岛A细胞分泌胰高血糖素 促进胰岛D细胞分泌生长抑素 抑制食欲与摄食 延缓胃内容物排空,GLP-1被二肽基肽酶IV（DPP-IV）降解，t1/22min 长效GLP-1受体激动剂：依克那肽 DPP-IV抑制剂Sitagliptin Phosphate,依克那肽 药理作用：长效激动GLP-1受体，以依赖于血糖增高的方式发挥其作用。 临床应用：采用二甲双胍、磺酰脲类制剂，或两药联合治疗达不到目标血糖水平的患者。 注射用药，每天两次。,Stagliptin Phosphate 作用机制：与DPP-IV活性部位形成盐桥，抑制DDP-IV活性，保护内源性GLP-1免受DDP-IV降解。 作用完全依赖于内源性GLP-1分泌，不适用于GLP-1分泌有障碍的患者。,胰淀粉样多肽类似物 醋酸普兰林肽 药理作用：延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖的生成和释放，具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和幅度，改善总体血糖控制的作用。 临床应用：1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗，但不能替代胰岛素。,中、轻度糖尿病人伴有严重肾脏疾病时禁用： A.胰岛素 B.珠蛋白胰岛素 C.氯磺丙脲 D.甲苯磺丁脲 E.苯乙双胍,甲苯磺丁脲的主要作用机制是： A.拮抗胰岛素的作用 B.促进葡萄糖的利用 C.刺激胰岛素细胞释放胰岛素