课件：高级药理学二药物效应动力学.ppt

第二章 药物效应动力学,2.1 药物的效应和作用 2.2 药物效应的分析 2.3 药物效应的量效关系和构效关系 2.4 药物作用机制 2.5 受体学说及药物-受体的相互作用 2.6 药物的治疗作用与不良反应,药物效应动力学主要研究内容：,分析药物的效应、作用和作用机制 量效关系（曲线）：量反应的量效关系和质反应的量效关系 药物作用机制 指导临床实践：治疗作用和不良反应,2.1 药物的效应和作用 2.2 药物效应的分析 2.2.1 药物效应的基本类型 兴奋（stimulation） 抑制（inhibition） 2.2.2 直接作用与间接影响 2.2.3 选择性 药物作用的选择性，主要是由于它结构上的特异性，有时与药物的剂量也有关 。,2.3 药物效应的量效关系和构效关系,2.3.1 量效关系 量效关系（dose-effect relationship）： 药物效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系。 量效曲线（dose-effect curve）： 以药物的效应为纵坐标，药物的剂量或浓度为横坐标作图表示。,一、量反应的量效曲线 最小效应量或最小浓度（minimal effective dose or minimal concentration） 最大效应（maximal eftect，Emax），又称为效 能（efficacy） 四种药物的量反应量效曲线及其比较 二、质反应的量效曲线 半数效应量 半数有效量（50% effective dose， ED50） 半数致死量（50% lethal dose， LD50） 治疗指数（therapeutic index，TI）,2.3 药物效应的量效关系和构效关系（续）,2.3.2 构效关系 构效关系（structure activity relationship, SAR）,2.4 药物作用的机制,药物的作用机机制（mechanism of action）或作用原理 一、改变细胞周围环境的理化性质 二、补充机体所缺乏的各种物质 三、对神经递质、介质或激素的影响 四、作用于一定的靶位 （一）药物与受体的相互作用 （二）影响离子通道 （三）与酶的相互作用 （四）影响载体分子 五、基因治疗,2.5 受体学说及药物-受体的相互作用,2.5.1 受体的概念与配体 1878年Langley首次提出受体（receptor）概念。 1909年Ehrlich提出受体一词，表示药物可与其进行可逆性和非可逆性的结合，才能发生作用的这一概念，同时也提出了受体的两个基本特点，一是具有识别特异性药物或配体（ligand）的能力；二是药物-受体（配体）复合物可以引起生物效应。 大多数受体是某种蛋白质性质的大分子，具有严格的立体专一性，具有能识别和结合特异分子（配体）的位点，此位点即受体分子的受点（receptor site）。 位于细胞膜的受体多为多肽激素受体、儿茶酚胺等神经递质受体及多种自身调节物质的受体；位于胞浆的受体多为激素类受体。 某些受体还存在有亚型，见表2-l。,表2-1 受体的亚型,2.5.2 受体与药物相互作用的基本概念,一、药物与受体的相互作用 一般可用下列方式表达： 二、药物与受体的结合亲和力（affinity） 三、药物与受体结合后效应的产生及其学说 （一）占领学说（occupation theory） 药物与受体结合后产生效应，不仅需要药物具有亲和力才能与受体相结合，而且还需要药物具有内在活性（intrinsic activity，或称效应力）才能激动受体而产生效应。 1、激动药（agonist） 2、拮抗药（antagonist） （二）速率学说（rate theory） （三）二态模型学说（two model theory）,2.5.3 药物-受体相互作用后的细胞反应,按受体的蛋白分子结构、信号转导过程以及位置、受体及其细胞反应可以分为四种类型（图2-9及2-10）。 一、离子通道偶联型受体 二、G蛋白偶联受体 三、激酶偶联型受体 四、基因转导型受体,2.5.4 受体的生理性调节与药物作用的关系,细胞膜上受体的数目或反应性可受其周围的生物活性物质或药物（激动药或拮抗剂）的作用或浓度的影响而发生改变。,2019/8/7,13,可编辑,2.6 药物的治疗作用与不良反应,治疗作用（therapeutic action） 不良反应（untoward reaction） 2.6.1 药物的治疗作用 根据药物作用达到的治疗效果，可分为对因治疗（etiological treatment）和对症治疗（symptomatic treatment） 2.6.2 药物的不良反应 一、副作用（side reaction） 二、毒性反应（toxic reaction） 三、后遗效应（after effect） 四、继发反应（secondary reaction） 五、变态反应（allergy） 六、特异质反应（idiosyncratic reaction）,图21量反应的量效曲线,返回,图2-2 四种药物的量反应量效曲线及其比较 按等效剂量（效价强度）比较，BACD； 按最大效应（效能）比较，则A=C=DB,返回,图2-3 质反应的量效曲线 左图：质反应的频数分布图，以130只大鼠、每鼠给予乙醇，剂量按0.06g/kg递增，以呼吸衰竭为阳性反应，将实验结果绘制成频数分布图（方块上的数字为阳性反应的动物数） 右图：质反应的频数累加量效曲线。将左图结果，按累加方法（将所有比某一剂量组都小的各组反应动物数累加到该剂量组的反应数中）转换成全部动物数的%作图,返回,图2-4 药物的量效曲线 左：量反应的量效曲线；右：质反应的量效曲线及药物安全性的几种指标。ED为药效的S型曲线；LD为毒效的S型曲线；CSF（certain safety factor）为可靠安全系数，CSF=LD1/ED99；ESF（effective safety factor）为实效安全系数， ESFLD5/ED80；SI（safety index）为安全指数，SI=LD5/ED95；TI为治疗指数，TILD50/ED50,返回,图2-6 多甲双铵同系物对N1及N2胆碱受体阻断作用的强度变化,返回,图2-7 药物作用靶的类型 激动药/正常底物；拮抗药/抑制药；异常产物；前药,返回,图2-8 药物的内在活性和亲和力 A、B、C三药的内在