课件：心力衰竭的诊断和治疗.ppt

i,心力衰竭的诊断 和治疗进展,马琦琳,举 例,患者，男，68岁，12年前，发作“急性下壁心肌梗死”，8年前，再发“急性正后壁心肌梗死”，冠脉造影示“三支病变”。8年来，劳力性呼吸困难。2个月来，呼吸困难加重，夜间不能平卧。查体：双肺闻及水泡音，叩诊心界扩大，肝肋下触及，双下肢水肿。,临床表现,左心衰竭 症状：呼吸困难,咳嗽 咳粉红色泡沫痰,临床表现,左心衰竭,体征：,心脏扩大 心率增快 奔马律 收缩期杂音 肺啰音,临床表现,右心,体征：,肝大 水肿 颈静脉怒张,食欲不振、恶心、腹胀 浆膜腔积液 肝颈静脉返流征,图,临床表现,全心 左心衰右心衰,The same patient from 10 years prior for comparison,Kerley B线,蝴蝶征,片状阴影,超声心动图,了解心腔大小及瓣膜情况 估计心脏功能：,收缩功能障碍：EF值 50% 舒张功能障碍：E/A值1,E峰：舒早期心室充盈速度最大值 A峰：舒晚期心室充盈速度最大值（心房收缩）,收缩功能障碍,EF值50%,舒张功能障碍,E/A值1,二尖瓣关闭不全 左房、左室增大 二尖瓣关闭裂隙,左房、左室增大,LV,LA,左室收缩功能减低,二尖瓣返流,室间隔非对称性增厚,LA,LV,心尖部室壁瘤,由于心脏工作能力减损，心排血量降低，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。,心脏能力减损,CO,静脉 淤血,动脉 灌注不足,心脏功能的生理基础,心排血量,心肌收缩力,前负荷 （舒张期容量）,后负荷 （射血阻抗）,心率,心室收缩运动的协调性,心脏机械结构的完整性,心脏横切面图,心力衰竭的血流动力学基础,LVDP 或左室充盈压18mmHg； RVDP或右室充盈压10mmHg， 即为心力衰竭,心力衰竭的血流动力学基础,血流动力学的变化（CO，LVEP） 是心力衰竭临床症状的基础。 （过去治疗心衰的目标） 心室重塑（心室结构的变化） 心衰发生发展的基础。 （现代治疗心衰的目标）,19401960s 心肾学说心衰为心脏的后向性衰竭或前向性衰竭。表现为水钠潴留，心肌收缩无力（洋地黄,利尿剂）,19701985 血流动力学学说心脏的前负荷与后负荷学说，表现为动静脉血管过度收缩（血管扩张剂,正性肌力药）,1980s中期1990sz中期 神经体液学说、心室重塑学说心衰是心肌、心脏本身的病 变，表现为心肌细胞丧失、心肌细胞不良性肥厚和间质纤维化。神经内分泌系统的过度激活是心室重塑的最重要的原因。（ACEI、-阻滞剂）,心力衰竭的认识过程,心室重塑(心肌重塑),是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、 功能和表型的变化。 这些变化包括：,心肌细胞肥大、凋亡：胚胎基因和蛋白的再表达 心肌细胞外基质(ECM)量和组成的变化,临床表现为：,心肌肌重、心室容量的增加和心室形状的改变 (横径增加球状),Colucci ws 1998,表现形式（多种）: 向心性肥大、离心性肥大,心肌重构的表现,瓣膜性心脏病心力衰竭,瓣膜性心脏病患者，主要问题是瓣膜本身有机械性损害，任何内科治疗或药物均不能使其消除或缓解。实验研究表明单纯的心肌细胞牵拉刺激就可促发心肌重塑，因而治疗瓣膜性心脏病的关键就是修复瓣膜损害,药物治疗方法非常有限，没有药物可以改善生存率 。,血液动力学的变化 (CO、LVEP),心衰临床症状的基础,心室重塑 (心室结构、功能的变化）,心衰发生发展的基础,心力衰竭的病理生理,是临床“充血”症状的病理生理基础， 是心力衰竭的结果。,血流动力学异常,心力衰竭,舒张期心衰,收缩期心衰,心力衰竭神经激素异常,长期神经激素激活,细胞因子,水、钠潴留,水肿 肺充血,血流动力学异常,冠脉及全身血管收缩,心肌耗氧量增加 心肌氧供应降低,心肌细胞功能 障碍和坏死,心肌重塑和 功能恶化进展,疾病进展,生存率降低,血管紧张素和 儿茶酚胺毒性作用,心肌细胞凋亡,过度氧化,3. 肥大心肌收缩成分相对减少,4. 心肌排列改变,间质蛋白酶激活胶原降解,负荷增加细胞肌束滑脱移位,机械牵张性刺激 化学性刺激,心肌肥大的机制,神经体液活性物质 受体激活 信号转导 蛋白合成,心肌肥大发展为心衰的机制,A、心肌不平衡生长（毛细血管、线粒 体、交感神经轴突、胞膜面积相对 ） B、肌球蛋白重链（MHC）由向转 变，ATP酶活性 C、钙ATP酶和受磷蛋白,心肌改建贯穿心衰发展的整个过程,Myocardial injury,Activation of ANS, RAAS endothelin, AVP inflammatory cytokines oxidative stress,Cardiac function,Blockers of ACE aldo, b adren, AT1, ETA, TNF-a, receptors,Hypertrophy, remodeling, apoptosis,Acute (adaptive),神经内分泌细胞因子系统的激活与心肌重塑之间形成恶性循环 阻断神经内分泌细胞因子系统的激活从而阻断恶性循环是治疗心力衰竭的关键,Renin-angiotensin system and concept of its inhibitory action,Angiotensinogen,Angiotensin ,Angiotensin ,Vascular contraction,Angiotension II Receptor antangonists,ACE Inhibitors,Angiotensin converting enzyme (ACE),Renin,Renin ingibitors,etc.,etc.,etc.,Receptor,心肌肥厚,心肌重塑（remodeling）,心室肥大,正常,压力负荷过大,容量负荷过大,向心性肥大,离心性肥大,心梗后左室重构 (1),急性心肌梗死， 数小时,急性心肌梗死， 几小时到数天,急性心肌梗死， 几天到数月,心梗后左室重构 (2),心梗后左室重构 (3),心室壁舒缩协调障碍,左室造影（正常）,左室造影室壁运动减弱，室壁瘤形成,心力衰竭的发生机理,前向性与后向性心力衰竭的病理生理图解,后向性衰竭,前向性衰竭,漂浮导管示意图,病因,(一) 基本病因 心肌负荷过重 心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒,后负荷过重（瓣膜狭窄、高血压等）,前负荷过重（瓣膜关闭不全、心内 分流等）,病因,(二) 诱发因素 感染,病因,体力、精神负荷过重,病因,妊娠分娩,病因,心律失常,病因,输液过多、过快,2019/8/7,81,可编辑,级：体力活动不受限制 级：体力活动轻度受限，日常活动 出现心衰症状 级：体力活动明显受限，低于日常 活动出现心衰症状 级：不能从事任何体力活动，休息 时也有症状,NYH A 1928,心功能分级,ACC/AHA成年慢性心力衰竭分级,治疗,CHF治疗目的,改善症状 改善工作能力 改善生活质量 提高生存率,心衰治疗的转变： 旧：短期的、血液动力学措施 新：长期的、修复性的策略 改变衰竭心脏的生物学性质。,Bristow MR, Circulation, 2000,CHF的治疗模式,心肌收缩力降低(心肾模式) 40-60年代洋地黄,利尿剂 心室负荷过重(心循环模式)70-80年代血管扩张剂,正性肌力药 RAAS,交感神经(神经内分泌紊乱)90年代ACEI,-阻滞剂 心室重构,心室扩张,肌细胞凋亡,心 力 衰 竭 病 人 治 疗 流 程 图,有液体潴留的症状和体征,无液体潴留的症状和体征,利尿剂,ACE抑制剂 (NYHA I、II、III、IV级),b-阻滞剂,(主要为NYHA II、III级),(滴定至病情控制后长期维持) (即肺部罗音消失、水肿消退、 体重恒定),去除或缓解基本病因和诱因 (瓣膜性心脏病对手术治疗作出评定) (冠心病心绞痛或有存活心肌对血运重建作出评定),判断液体潴留情况,确定慢性收缩性心力衰竭的诊断 (左室心腔增大，LVEF40%),心排血量,心肌收缩力,前负荷 （舒张期容量）,后负荷 （射血阻抗）,心率,强心剂,利尿剂,硝酸酯,动脉扩张剂,ACEI 硝普钠,抗心律失常药,失代偿性心衰药物治疗现状,心衰会有什么感觉?,限制患者日常生活能力,利尿剂, ACE 抑制剂,好比减轻货车上的货物,受体阻滞剂,限制毛驴速度, 从而节约能量,地高辛,就像放在毛驴前面的萝卜，吸引毛驴快跑,三套车,负重加鞭 （正性肌力药物）,负重减速 （负性肌力药物）,轻装加速 （扩血管药物）,LOCAL ANG II SYNTHESIS IS INDEPENDENT OF ACE,BLOCKADE OF RAS,ACEI治疗CHF的适应症,所有因心室收缩功能不全所致的CHF（禁忌或不能耐受除外） 无症状的左室功能不全(EF35-40%) 有液体潴留者与利尿剂合用,ACEI逆转心室肥厚，是心衰治疗的 基 石,Braunwald &Bristow Circulation 2000,ACE抑制剂 所有心衰患者(包括NYHA I级无症状患者)均应给予ACE-I治疗，除非有禁忌症或不能耐受。 ACE抑制剂必需无限期的持续应用。 根据临床试验结果，建议应用较大剂量。,迄今为止39个应用ACE抑制剂治疗心衰的临床试验： 8308例心衰，1361例死亡，不包括心肌梗死后患者。所有 入选患者均为慢性收缩性心力衰竭，EF3545%，在利尿 剂基础上加用ACE抑制剂；并用或不用地高辛。 结果：都能改善临床情况。 对轻、中、重度心衰均有效，使死亡的危险性下降24% (95%可信限1333%) 亚组分析进一步表明ACE抑制剂能延缓心室重塑，防止心室 扩大的发展，包括无症状性心衰患者,39个试验结果总结,临床应用结果(1),CONSENSUS(1987) 6个月所有原因死亡降低40%，12个月死亡降低31%。 NYHA改善，心脏缩小，减少其他药物应用 V-HeFTII（1991） 2年enalapril使所有原因死亡降低28%,临床应用结果(2),SOLVD治疗(1991) 41个月降低所有原因死亡16% 降低死亡和心衰住院风险26% SOLVD预防(1992) 降低死亡和症状心衰发生的风险29%,ACE抑制剂 所有心衰患者(包括NYHA I级无症状患者)均应 给予ACE-I治疗，除非有禁忌症或不能耐受。 ACE抑制剂必需无限期的持续应用。 根据临床试验结果，建议应用较大剂量。,AT1受体拮抗剂应用,事件发生率%,P0.001,17.7,15.9,9.0,7.3,9.4,14.5,ELITE II研究：n=3152，NYHA II-，EF40%，随访555天,ROLE OF AT1 AND AT2 RECEPTORS,VASOCONSTRICTION VASCULAR PROLIFERATION ALDOSTERONE SECRETION CARDIAC MYOCYTE PROLIFERATION INCREASED SYMPATHETIC TONE,VASODILATION ANTIPROLIFERATION APOPTOSIS,ANGIOTENSIN II,AT1受体拮抗剂应用,仅可作为因血管神经性水肿或剧咳不能耐受ACEI治疗病人的替代药物 可产生与ACEI类似的副作用，如低血压、肾功恶化及高钾,受体阻滞剂,病情稳定的全部心衰患者，除非有禁忌症 无液体潴留、近期内未静脉应用正性肌力 药的 NYHA IV 级心衰患者 EF值下降的 NYHA I 级心衰患者 近期心肌梗死的患者 2010年NICE 心衰指南强调所有心衰如无禁忌症均应使用受体阻滞剂,交感神经活化的作用,NE水平增高 受体兴奋,肾上腺素能的激活,CNS交感冲动输出,肾脏及血管 的交感活性,1受体,心脏 交感活性,1受体,2受体,心室重塑,血管收缩 钠潴留,b1 受体,a1 受体,心室重构,b2 受体,交感激活,Bisoprolol Metoprolol,Propranolol,Carvedilol,受体阻断剂治疗心衰的机制,Packer, AHA 2000,-阻滞剂治疗CHF的机制（一）,使衰竭心肌-受体密度上调，恢复CA敏感性 纠正交感支配不均引起室壁运动不协调，改善心肌弛缓、充盈与顺应性 抑制交感介导血管收缩、RAA释放和激发效应,-阻滞剂治疗CHF的机制（二）,降低血CA，改善CA长期增高所致代谢和心血管损害 降低心肌耗氧、乳酸释放及心脏做功 纠正衰竭心肌中异常细胞内钙的作用,卡维地洛的作用机理,血管紧张素,心脏交感神经活性,1受体,1受体,2受体,心肌肥厚、凋亡、缺血、心律失常、 心肌坏死、纤维化,心室重塑,血管收缩,强心,洋地黄甙的应用 地高辛 (Digoxin) 西地兰 应用利尿剂、ACEI、-阻滞剂联用 用于CHF伴有快速房颤病人的心室率,强心,-受体激动剂 多巴胺 多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制剂 安力农 米力农,PROMISE临床试验,NYHA III、IV级，EF35% 米力农 1000例 结果：总死亡率28% 心血管死亡率的危险性34% 猝死危险性69% 亚组结论：心功能越差，危险性越高 试验提前终止,PRIME III,Ibupamine 953例 随访试验组347天，对照组363天 死亡率试验组25%，对照组20% 试验提前终止,扩血管,减前负荷容量负荷 （静脉血管扩张剂） 硝酸甘油（静脉、贴膜） 消心痛 减后负荷压力负荷 （动脉血管扩张剂） 酚妥拉明、压宁定 肼苯哒嗪,扩血管,动静脉同时扩张 硝普钠 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI,硝普钠应用,小剂量 50mg/d 15d 中剂量 100mg/d 7d 大剂量 200mg/d 3d 小剂量 开始5g/min 调整,所有有症状的心衰患者，有液体潴留者，都必需应用利尿剂。 利尿剂应与ACE抑制剂、b阻滞剂合用。 利尿剂应用的目的是消除液体潴留。如未达到目标前发生了低血压或氮质血症，可减慢利尿速度。但只要血压和肾功能仅有轻度变化，仍可继续应用。 利尿剂以最小有效量维持。,利尿剂,速尿20mg 加水100ml 6小时内静脉滴注 增强利尿效果,醛固酮拮抗剂,RALIS研究：n=1663，NYHA ， 安体舒通 25mg/d与安慰剂，治疗24个月 安体舒通降低死亡风险27%(p0.0002) 降低心衰住院风险36%(p0.0002) 降低死亡+住院联合风险22%(p0.0002) 药物可被很好耐受,乳腺增生的发生率8-9% *NYHA 病人使用小剂量安体舒通,1663例严重心衰患者： 螺旋内酯+常规治疗 (n=822) 安慰剂+常规治疗 (n=841) 结果： 总死亡率：危险性降低 29% 心源性死亡率：危险性降低 31% 心衰加重的非致死性住院率：危险性降低 36%,RALES Mortality Trial,ACE抑制剂与醛固酮逃逸现象 ACEI+螺内酯美满婚姻,ACE抑制剂通过抑制血管紧张素I向血管紧张素II转化从而抑制醛固酮的血浓度，但对血循环中醛固酮的抑制作用却是短暂的。 短期应用ACE抑制剂可使醛固酮分泌减少，但持续应用则不能持续降低，称为醛固酮逃逸现象。 只有醛固酮受体阻断剂才能完全抑制醛固酮的有害作用。 抑制后醛固酮是升高还是降低，我们测定的结果醛固酮反而升高。 为什么心衰好转？抑制了醛固酮对其受体的作用。,醛固酮受体拮抗剂,临床试验表明，可降低重度心衰患者 的死亡率。因而对进行性心衰患者可考虑 应用。,脑利钠肽：天然抗心脏重塑剂,资料来源：Tamura et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:42394244.,正常小鼠,BNP基因缺失小鼠,正常小鼠,A受体基因缺失小鼠,资料来源：Oliver et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:1473014735.,迅速纠正血流动力学紊乱 改善呼吸困难，抢救心衰,维持心脏微环境稳态 逆转心脏重塑进程,扩张血管 降低前后负荷,利尿排钠 降低容量负荷,拮抗神经内分泌 过度激活,无正性肌力和 正性心率作用,阻抑心脏纤维化 基因表达上调,心肌细胞保护,促进细胞外 基质降解,全面启动心脏保护,抑制纤维母 细胞胶原合成,基因重组人脑利钠肽的药理作用,BNP：基础研究到临床应用,脑钠肽 BNP(brain natriuretic peptide)的强大的利钠，利尿，扩血管，降低血压，抑制RAS系统以及改善心肌重塑的作用 心衰时BNP诊断、治疗及评估预后方面的研究,CHF患者血浆BNP浓度升高，与心衰严重程度呈正比。 评价CHF程度优于LVEF，可用于门急诊心血管病人诊断、鉴别诊断，评定CHF进程和判断预后,BNP与心衰严重程度,国外脑钠肽的指南收载,美国 2004年2月 美国临床治疗指导协会(ICSI) 急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南 2004年5月 美国医师继续教育协会(CME-TODAY) 心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗 2004年5月 美国联邦健康服务基金会(UHS) 急性心衰一线治疗药 2005年10月 美国ACC/AHA 收入慢性心衰指南 欧洲 2005年2月 欧洲心脏病学会急性心衰诊断治疗指南 2005年5月 欧洲心脏病学会慢性心衰诊断治疗指南,国内脑钠肽的指南收载,2010年列入首部中国急性心衰诊断和治疗指南 2011年重组人脑利钠肽治疗心衰安全性和疗效开放性随机对照多中心临床研究:对急性心衰和慢性心衰急性发作患者疗效和安全性好,不良事件低.但根据患者实际情况选择合适的用药时间和剂量。,增强利钠肽系统,是心衰治疗的良策之一。 可通过下列措施加以实现 给予外源性心钠肽ANP（atrial natriuretic peptide)、BNP； 应用利钠肽受体激动药（NPR-A） ； 应用中性内肽酶（NEP）抑制药。,Nesiritide rhBNP,（ recombinant human BNP）为一合成肽，作用与内源性BNP相似，用于急性失代偿性心衰的短期住院治疗，安全性较好。 其特点是扩管、降压、利尿，抑制RAAS和交感活性。 BNP与强效利尿药呋塞米合用，可增强呋塞米的利钠、利尿效果，维持GFR, 并抑制呋塞米所致的醛固酮的激活。,目前临床使用的BNP制剂,2001年上市强生公司的Natrecor（奈西立肽） 2005年上市的新活素（国产的奈西立肽） 2006年上市的心脉隆注射液（复方多肽）,目前临床使用的BNP制剂,心脉