课件：转移性肾细胞癌靶向治疗选择.pptx

转移性肾癌药物治疗的优化选择,研究背景 ：肾癌概况,肾癌占所有肿瘤发病的 2%3%, 占癌症死亡的2%； 肾癌的病理类型：透明细胞癌占75%80%，乳头状细胞癌占15%，其它类型少见； 约40%60%肾癌病人在病程中因疾病进展需要接受全身系统治疗；,转移性肾癌,4.Kunkle DA, et al. Current Urology Reports 2007; 8:19-30. 5.Angela Graves,et al. ImmunoTargets and Therapy 2013:2 7390,肾癌转移的发生率概况,转移性肾细胞癌患者的5年生存率显著降低5,5年生存率（%）,转移性肾癌的治疗方案,肾细胞肿瘤 后肾肿瘤 肾母细胞瘤 间叶性肿瘤 混合性间叶和上皮肿瘤 神经内分泌肿瘤 淋巴造血系统肿瘤 生殖细胞肿瘤 转移性肿瘤,转移性肾癌对传统化疗并不敏感 免疫治疗对RCC疗效一般 靶向药物治疗是国际新标准,6.Motzer RJ, Russo P. J Urol 2000;163:40817,晚期肾癌的传统治疗,晚期肾细胞癌一线治疗的疗效 - 化、放疗:高度抗拒 - IFN: ORR:8%10% OS:8.513mon - IL-2(高剂量): - ORR:15%20% OS:16.3 mon 治疗相关死亡率:4% IL-2是既往唯一被美国FDA批准(1992年)用于治疗晚期肾癌的药物。 免疫治疗失败后: - TTP: 2.5 mon - 中位生存12 mon 如何改善转移性肾细胞癌的疗效？,肾透明细胞癌明确的分子发病机制： - VHL基因失活 - 多种生长因子高表达: VEGF,PDGF,TGF, EGFR 肾透明细胞癌是最富血管生成的恶性肿瘤之一； - RAS/RAF/MEK/ERK是多种生长因子共同的信号传导通路。 多靶点分子靶向药物在转移性肾细胞癌的治疗中取得了突破性的 进展,美国FDA先后批准治疗晚期肾癌的新药: - Sorafenib 2005.12.20 - Sunitinib 2006.1.26,新突破-分子靶向药物,RCC靶向治疗药物近10余年发展迅速,FDA已批准7种靶向药物 用于晚期RCC治疗的药物,1982,1992,2006,2007,2009,2012,高剂量IL-2获批,索拉非尼与 舒尼替尼获批,INF-联合贝伐珠单抗与替西罗莫司获批,帕唑帕尼 获批,依维莫司获批,细胞因子治疗,分子靶向治疗,第二代VEGFR抑制剂 阿昔替尼获批,10. T Janowitz-Semin oncol-2013,有望于2015年在中国上市,8,中位 PFS (月),细胞因子时代15,靶向药物时代15,511（月）,35（月）,靶向药物治疗mRCC改善了PFS,0,2,4,6,8,10,12,PFS = 无病生存期；mRCC = 转移性肾细胞癌,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228 Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311 Escudier B. Cancer 2008;14:3259 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534,9,1926（月）,13（月）,靶向药物治疗mRCC改善了OS,0,5,10,15,20,25,30,靶向药物治疗前1,靶向药物治疗时代25,中位 OS (月),OS = 总生存期；mRCC = 转移性肾细胞癌,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228 Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311 Escudier B. Cancer 2008;14:3259 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534,10,靶向药物治疗mRCC提高了 ORR,1147%,213%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,靶向药物治疗前15,靶向药物治疗时代15,ORR (%)*,ORR = 客观缓解率；mRCC = 转移性肾细胞癌；PR = 部分缓解；CR = 完全缓解,* ORR = PR + CR,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228 Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311 Escudier B. Cancer 2008;14:3259 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534,11,NCCN肾癌临床实践指南推荐,复发或IV期因内科或外科原因不能切除的患者,索坦一类证据推荐一线使用,自2007年NCCN指南起，不推荐IFN-一线使用,晚期肾癌一线治疗现状,11.Motzer RJ et al.J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590. 12.Escudier B et al.Lancet.2007;370:2103-2111. 13.Escudier B et al.J Clin Oncol.2010;28:2144-2150. 14.Rini Bl et al. J Clin Oncol.2008:26:5422-5428. 15.Rini B et al.J Clin Oncol.2010;28:2137-2143.,16.Stemberg C et al.J Clin Oncol.2010;28:1061-1068. 17.Stemberg C et al. Eur J Cancer.2013;49(6):1287-96. 18.Escudier B et al. J Clin oncol. 2009;27:1280-1289 19.Hudes G et al.N Engl J Med.2007;356:2271-2281.,靶向治疗时代：索坦,索坦是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，作用于PDGFR, PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R 和 RET等多个靶点，在多个国家被批准用于晚期肾癌的治疗 在国外III期临床研究中，索坦在初治的晚期肾癌患者中显示出了明显优于a-干扰素的疗效,VEGF,PDGF,血管通透性,细胞生存、增殖和迁移,血管形成和成熟,VEGFR,PDGFR,VEGF,PDGF,血管内皮细胞,周细胞 / 成纤维细胞 / 血管平滑肌,索坦,VHL 蛋白质功能丧失,Mendel DB, et al. Clin Cancer Res 2003;9:32737,索坦抑制VEGFR 和 PDGFR，具有抗血管生成和抗肿瘤效应,VEGFR = 血管内皮生长因子受体；PDGFR = 血小板源性生长因子受体； VHL = von Hippel-Lindau；VEGF = 血管内皮生长因子；PDGF =血小板源性生长因子；RCC = 肾细胞癌,索坦双重抑制作用,14,2019/8/7,15,可编辑,如何根据转移灶的特征制定个体化治疗方案,肾细胞癌肺转移灶 肾细胞癌骨转移灶 肾细胞癌脑转移灶,50%-60%的晚期肾细胞癌患者存在肺转移,肺是肾细胞癌最常见的转移部位， 发生于50%-60%的晚期肾细胞癌患者21,发病率,治疗手段,孤立性肺转移首选手术治疗， 然后再进行以内科为主的综合治疗21， 包括靶向治疗,肾细胞癌肺转移,21.郭军等.临床肿瘤学杂志.2008;13(8):748-751,22. FDA sunitinib full prescribing information, Reference ID: 2950085 23. Negrier S, Raymond E. Invest New Drugs 2012; 30:1791-1801.,25. Muehling BM, et al. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2010 Feb;10(2):228-31.,如何根据转移灶的特征制定个体化治疗方案,肾细胞癌肺转移灶 肾细胞癌骨转移灶 肾细胞癌脑转移灶,骨转移是晚期肾细胞癌患者的重要疾病负担,70%的RCC骨转移患者 发生骨骼事件27,28： 病理性骨折 骨科手术 放疗 骨髓压迫 高钙血症,约三分之一的 转移性肾细胞患者 发生骨转移27,发病率高,破坏力强,肾细胞癌骨转移,27.Sahi C,et al. Ther Adv Med Oncol. 2010 Mar;2(2):75-83. 28. Lipton A,et al.Clin Cancer Res 2004;10:6397S-6403S,索坦的作用靶点CSF-1R和PDGFR- 与骨代谢/骨肿瘤密切相关,索坦作用机制优势,22. FDA sunitinib full prescribing information, Reference ID: 2950085 23 Negrier S, Raymond E. Invest New Drugs 2012; 30:1791-1801.,研究显示，PDGFR-参与骨巨细胞瘤的发生29，CSF-1R可促进破骨细胞成熟与分化30,29. Sulzbacher I, et al. Pathology. 2009;41(7):630-633 . 30. Wittrant Y, et al.Endocrinology. 2009;150(11):4977-4988.,相比索拉非尼，索坦治疗可延缓 肾细胞癌骨转移灶的发生和进展,索坦疗效优势,32. Zonierek J. Cancer Res Clin Oncol. 2010;136(3):371-8.,在已有骨转移的肾细胞癌患者中， 索坦较索拉非尼延长至进展时间32 P* = 0.057,相较索拉非尼，索坦延长 至出现新发骨转移灶的时间32, P* = 0.047,*P 0.05表示有统计学意义,如何根据转移灶的特征制定个体化治疗方案,肾细胞癌肺转移灶 肾细胞癌骨转移灶 肾细胞癌脑转移灶,约15%的晚期肾细胞癌发生脑转移,34.Vickers MM, et al. Clin Genitourin Cancer. 2013;11:311-315 35.Cochran DC, et al.J Neurosurg. 2012;116(5):978-83,肾细胞癌脑转移,靶向治疗药物 可显著改善肾细胞癌 脑转移患者的总生存35,约15%的晚期肾细胞 患者发生脑转移34,索坦能够透过血脑屏障,索坦治疗优势,动物实验结果36： 索坦给药24小时后,36.Patyna S,et al. Eur J Cancer. 2006;4:21.,脑脊液中的药物浓度接近血浆浓度,索坦血脑屏障透过率显著大于其他TKI药物37,索坦治疗优势,37. Hu S,et al. Clin Cancer Res. 2009 Oct 1;15(19):6062-9.,总结,肿瘤转移灶是晚期肾细胞癌患者的重要疾病负担 索坦具有独有的靶点VEGFR-1、PDGFR-、CSF-1R，在治疗肾细胞癌的转移灶方面更具优势 动物实验和临床报告均证实索坦治疗肾细胞癌转移灶疗效确切，安全性可靠,药品信息: 通用名: 苹果酸舒尼替尼胶囊。 商品名: 索坦/SUTENT 剂型：本品为胶囊剂，内容物为黄色至橙色的颗粒。 包装规格：(1)12.5 mg； (2) 25 mg； (3) 37.5mg；（4）50 mg 活性成分:本品主要成份及其化学名称为:(Z)-N-2-(二乙胺基)乙基-5-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐。 适应症: 1）甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）； 2）不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）； 3) 不可切除的,转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者。本品作为一线治疗的经验有限。 用法用量: 本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg，每日一次，口服，服药4周，停药2周(4/2给药方案)。对于胰腺神经内分泌瘤，本品推荐剂量为37.5mg，口服，每日一次，连续服药，无停药期。与食物同服或不同服均可。 剂量调整：根据不同患者安全性与耐受性可中断治疗或减少剂量（详见说明书）。 禁忌证: 对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。 警告: 肝毒性:在临床研究和上市后的临床应用中观察到患者发生肝毒性反应，肝毒性可能是重度的，有报告致死病例。 孕妇由于血管形成是胚胎和胎儿发育的关键，舒尼替尼抑制血管形成，可能对妊娠产生不良作用。如果患者妊娠期间使用本品或接受本品治疗期间妊娠，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。育龄妇女接受本品治疗时应避孕。舒尼替尼和/或其代谢物能从大鼠乳汁泌出，对乳儿有潜在严重不良反应，哺乳妇女接受药物治疗时，在考虑药物对母亲的重要性的同时，应权衡决定是否停止哺乳或停止治疗。 药物相互作用: CYP3A4强抑制剂（如酮康唑）可增加本品的血浆浓度。建议合并用药时