课件：肝癌靶向药物的研发进展.pptx

肝癌靶向药物研究进展,Contents 目录,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006),VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。,TACE术后残余癌组织VEGF阳性细胞数显著增加,对照组,TACE组,VEGF阳性肿瘤细胞通过褐染鉴别,Wang B(1), Xu H, Gao ZQ,er al. Increased expression of vascular endothelial growth factor in hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization. Acta Radiol. 2008 Jun;49(5):523-9.,TACE术后快速进展患者VEGF-A水平显著升高,Rapid growth of HCC (+) (n =25),Rapid growth of HCC (-) (n =15),Differences of data caused by TACE：VEGF-A (pg/mL),127.6 pg/mL, vs. 46.1 pg/mL, p=0.057,Hsieh MY, Lin ZY, Chuang WL. Serial serum VEGF-A, angiopoietin-2, and endostatin measurements in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization. Kaohsiung J Med Sci. 2011 Aug;27(8):314-22.,Contents 目录,抗VEGF/VEGFR的主要药物概览,奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究,Contents 目录,阿帕替尼具有高效抗血管生成作用,2019/8/7,11,可编辑,阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性 产生高度、选择性抑制,1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.,阿帕替尼临床前研究结论,阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT, FLT3抑制而产生的骨髓抑制） 通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用 口服给予大鼠后在肝脏、小肠、肺部分布较高； 有效剂量下动物耐受性良好。,阿帕替尼晚期肝癌期临床研究,单臂、随机、开放、多中心期临床研究 肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法,主要研究终点：疾病进展时间（TTP） 次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药物的安全性,主要研究终点mTTP (全分析集),疾病进展时间（月）,非头对头研究,Oriental Study,Apatinib Phase II,索拉非尼：mttp=2.8月,阿帕替尼：mttp=4.21月/3.32月,次要研究终点OS (全分析集),存活率,总生存期（月）,p=0.7671,Apatinib Phase II,Oriental Study,阿帕替尼：mOS=9.71月/9.82月,索拉非尼：mOS=6.5月,阿帕替尼肝癌期临床研究 受到国际认可,入选2014 ASCO 壁报 highlights session,III期临床研究正在开展中,肝癌III期临床研究进行中,随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心,主要入选标准 年龄18 严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC 系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不可耐受 Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（7分）； BCLC分期： B-C期 ECOG 评分0 -1,(N=360),随 机,阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.,安慰剂 P.O., Q.D.,随访至死亡,(N=240),(N=120),主要疗效指标： 总生存