《糖皮质激素周》PPT课件.ppt

肾上腺皮质激素类药物,ADRENOCORTICOSTEROIDS,中南大学药理学系 涂江华,肾上腺皮质激素主要包括 盐皮质激素 糖皮质激素 性激素 它们分别在球状带、束状带及网状带中合成。,肾上腺皮质激素分类,被膜,皮质,髓质,球状带,束状带,髓质,被膜,网状带,皮质,肾上腺,被膜,球状带,束状带,网状带,皮质,髓质,肾上腺实质示意图, 调节机体的主要物质代谢 调控机体器官的发育和功能 参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡,糖皮质激素是体内重要的内分泌激素，具有广泛的生理作用：,糖皮质激素(glucocorticosteroids,GCS),体内GCS的合成和分泌受HPA轴的调节,下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴(HPA轴),下丘脑,促皮质素释放激素,CRH,腺垂体,促皮质素,ACTH,肾上腺皮质,皮质激素,+,下丘脑,室旁核,垂体柄,神经纤维,神经垂体,视上核神经内分泌细胞,垂体门脉,腺垂体,腺细胞,静脉窦,下丘脑与垂体,呈脉冲式分泌，有昼夜节律性 清晨8时左右450nmol/L分泌高峰（反馈抑制） 下午4时110nmol/L 午夜0时前后为低谷 (反馈性促进下丘脑-垂体激素分泌，继而引起GCS新的分泌高峰）,GCS分泌的昼夜节律性(生理情况),了解其节律性对制订GCS的给药方案有指导意义,GCS,临床上使用频率最高的药物之一：抗生素、激素和维生素。 具有广泛而强烈的生理和药理作用：,功过参半： 功：挽救了无数病人的生命 过：各种副作用造成不少问题 滥用现象十分普遍，合理应用非常必要,分 类,按来源：,天 然：可的松，氢化可的松 人工合成：泼尼松，泼尼松龙，地塞米松 曲安西龙，倍他米松，氟轻松，等,按作用时间长短：,短 效：可的松，氢化可的松 中 效：泼尼松，泼尼松龙，曲安西龙 长 效：地塞米松，倍他米松,GCS基本结构,GCS构效关系,糖皮质激素类药物,糖皮质激素类药物,CH3,糖皮质激素类药物,泼尼松,(prednisone),可的松,(cortisone),糖皮质激素类药物,糖皮质激素生理效应对代谢的作用,糖皮质激素生理效应对代谢的作用,糖皮质激素生理效应对其他功能系统的作用,中枢神经系统,兴奋性提高,消化系统,胃酸 胃蛋白酶分泌增加,糖皮质激素（GCS）,GCS作用广泛而复杂，且随剂量不同而异 生理情况下所分泌的GCS主要影响物质代谢的过程 超生理剂量的GCS则有抗炎、免疫抑制、抗休克、抗毒素、血液系统作用等药理作用 简称“四抗一血”,影响基因表达 （基因效应）,通过胞内受体介导 影响细胞内大约1020%基因的表达 方向：上调/下调,糖皮质激素（GCS）作用机制,糖皮质激素受体（GR）示意图,Zn,Zn,配体结合区,DNA结合区,Tau 1区,HSP90等结合区,N,C,CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素 ；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体； HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素,糖皮质激素（GCS）基本作用模式,GCS+GR(胞质中) 复合体胞核改变功能蛋白合成效应,糖皮质激素（GCS）作用机制,核移位（nuclear translocation）,GR与GCS结合GR构型改变GR活化后穿过核膜进入胞核,基因效应：,糖皮质激素（GCS）的允许作用,允许作用（permissive action）,GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。如GCS可增强儿茶酚胺、AT的血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用。 GCS增加肾上腺素受体的表达,GCS药理作用抗炎作用,抗炎作用：无抗菌、抗病毒作用 非特异性，强，各种原因所致炎症反应均有效。 1) 早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。 2) 后期：抑制毛细血管和成纤维C增生，延缓肉芽组织的形成，减轻后遗症。 抑制炎症反应的同时，也降低机体防御功能。,GCS药理作用抗炎作用,GCS药理作用抗炎作用机制,对炎症相关基因转录的调节,抑制炎症细胞功能 抑制炎症介质合成和释放 抑制炎症效应,GCS,GCS药理作用免疫抑制作用,GCS药理作用免疫抑制作用,作用于免疫过程中多个环节；小剂量抑制细胞免疫；大剂量干扰体液免疫,作用特点： 抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原 抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制B细胞转化为浆细胞 破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外、血液中LC,GCS药理作用抗毒作用,迅速缓和机体对内毒素的反应 缓解毒血症+退热 对严重感染和癌症晚期的发热具有迅速解热效果,1、稳定溶酶体膜，减少内致热原释放 2、降低体温调节中枢对致热原的反应 3、提高机体对细菌内毒素的耐受力,GCS药理作用抗休克作用,主要用于感染中毒性休克,GCS其它药理作用,GCS其它药理作用,GCS体内过程,口服、注射均可吸收,氢化可的松80%与CBG结合，10%与白蛋 白结合,10%为游离型. 在肝分布较多,羟基与葡萄糖醛酸或硫酸结合,经肾排泄,肝内代谢。 C4 - 5双键还原失活，C3酮基由羟基取代,GCS体内过程,注：肝脏疾病时，不宜用可的松、泼尼松,加 量,减 量,了解各种糖皮质激素类药物的特点,表1. 常用糖皮质激素类药物的特点,GCS临床应用,替代疗法,严重急性感染,防止某些炎症的后遗症,自身免疫性疾病,器官移植排斥反应,过敏性疾病,休克,血液病,局部应用,【临床应用】 1. 替代疗法（肾上腺皮质功能不全）（替代疗法）:适用于脑垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)、肾上腺次全切除术后等。,2. 严重感染：,如中毒性肺炎、中毒性菌痢、 暴发型流脑等等作辅助治疗。急性症状缓解后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制再停用抗生素。,注意： 细菌：必须与足量、有效的抗菌素合用 病毒、肺结核：一般不用；,Q&A: 1. 中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药? 用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。,3. 防止某些炎症的后遗症 如结核性脑膜炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。 对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经炎可消炎止痛，防止角膜混浊和粘连。,4. 休克：对各种休克均有一定疗效，但必须同时采用综合性治疗措施。,对感染性休克（首选）,对感染性休克（首选），在有效足量的抗生素治疗下及早大量突击使用糖皮质激素，产生效果后立即停药。 过敏性休克，本药起效慢，应先采用肾上腺素，再合用糖皮质激素。,5. 自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应。,自身免疫性疾病：与异常免疫有关，引起机体组织细胞的损害或生理功能紊乱。如风湿性关节炎、风湿热、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮等，糖皮质激素可缓解症状，不能根治。,过敏性疾病：支哮、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、过敏性休克等用其他药物无效，加用糖皮质激素可缓解症状。 器官移植排斥反应：与环孢素(免疫抑制药)合用可增效。,6. 血液病：能改善症状，停药后易复发。如治疗急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜。 7. 局部治疗：皮肤病：接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、肛门骚痒等。,严格掌握给药剂量、方法和疗程,常用疗法,全身给药,大剂量冲击疗法 一般剂量长期疗法 小剂量替代疗法,局部应用,大剂量冲击疗法,适用范围：急性、重度、危及生命的疾病的抢救，如严重感染、各种休克、急性移植排斥反应等急症,常用药物：氢化可的松 途径：静脉给药 剂量：每日数百以至1000mg 疗程：35天、治疗目的达到后立即撤药,给药方法：,一般剂量长期疗法,适用范围：自身免疫性疾病、淋巴细胞性白血病等慢性疾病 给药方法：,常用药物：泼尼松 （用中效制剂，不宜用长效药物） 途径：口服给药 剂量：,每次1030 mg, tid，获得临床疗效后逐渐减量； 最小维持量应稍高于生理分泌量； 维持量用法：1）每日晨给药法；2）隔日晨给药法,疗程：视病情而定 (数月数年),一般剂量长期疗法,维持量用法：1）每日晨给药法；2）隔日晨给药法,采用短效的可的松或氢化可的松，一日量一次清晨(7-8时)服用。与内源性分泌昼夜节律重合，对内源性分泌功能的抑制作用。减少皮质分泌功能抑制的不良反应,每日晨给药法,隔日晨给药法（隔日疗法）,每2日的剂量隔日清晨1次给予 采用中效类的泼尼松或泼尼松龙 不用长效的激素，以免引起对HPA轴的抑制,小剂量替代疗法,适用范围：肾上腺皮质功能不全（包括肾上腺危象、阿狄森氏病），垂体功能减退及肾上腺次全切除术后。,常用药物：氢化可的松 途径：口服给药 发生严重应激状况时需静脉滴注氢化可的松约300400mg/d 剂量：每日氢化可的松2030mg（生理日分泌量范围内） 疗程：视病情而定 (数月数年，有的需终生给药）,给药方法：,糖皮质激素的临床应用、用法与疗程小结,病例,患者，女，20岁，某医院急诊科护士，在工作中与传染性非典型性肺炎患者接触密切，10天后出现寒战、发热、咳嗽就诊，胸片示右侧肺炎。给予甲泼尼龙40mg，每日两次及静脉滴注阿奇霉素治疗后，次日体温平稳。第3天体温再度升高至39度以上，全身肌肉酸疼、咳嗽、咳痰、痰中带血、肺部阴影扩大，并弥漫两肺，逐渐出现呼吸困难，呼吸频率大于30次/分，动脉血氧分压小于70mmhg。遂将甲泼尼龙加量至320mg/d,并实施正压无创机械通气，配合营养支持及对症治疗。血标本检测报告显示SARS血清IgG抗体为阳性，确诊为传染性非典型性肺炎。病程第13天后，体温趋于正常，呼吸困难等症状逐渐减轻，甲泼尼龙减至20mg/d。,GCS不良反应,长期大量应用引起的不良反应 停药反应,长期大量应用GCS引起的不良反应,医源性肾上腺皮质 功能亢进,表现：向心性肥胖、满月脸、水牛背、低血钾、肌肉萎缩无力、浮肿、高血压、高血脂、糖尿、易感染及骨质疏松等 措施：一般不需特殊治疗，必要时加用对症性治疗措施。,长期大量应用GCS引起的不良反应,诱发或加重感染 诱发或加重溃疡 心血管系统(血压升高) 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓 延缓生长发育 兴奋中枢神经系统，可致精神病和癫痫发作,GCS禁忌症,当适应症和禁忌症同时存在时，全面分析，权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。,反跳现象 减量过快；突然停药 疾病复发或加重,停药反应,医源性肾上腺皮质功能不全,肾上腺危象,减量过快 突然停药 停药后1年内遇严重应激,糖皮质激素停药反应,病例,上述患者在传染性非典型性肺炎康复后3个月出现髋关节运动受限，活动后减轻，最初未予重视。半年后经核磁共振检查提示：双侧髋关节股骨头轻度塌陷，上半部骨骺新月体形成，可见双线征，确诊为双侧股骨头缺血性坏死。,机制：股骨头内终末动脉血管细小无分支，侧枝循环少，糖皮质激素使体内脂肪代谢紊乱，髓腔内出现大量的脂肪细胞，易发生脂肪栓塞。导致股骨头缺血性坏死,与强心苷和利尿药合用：注意补钾 降低口服抗凝血药的抗凝效果 与非甾体类抗炎药合用：消化性溃疡危险性增加,药效学相互作用,GCS药物相互作用,GCS药物相互作用,药动学相互作用,苯巴比妥和苯妥英钠等肝药酶诱导剂：加速糖皮质激素代谢,糖皮质激素类药物总结1,糖皮质激素总结2,糖皮质激素总结3,糖皮质激素总结4,糖皮质激素的抗炎作用机理和阿司匹林的抗炎作用机理有何区别？ 糖皮质激素的主要作用机理是什么？药理作用有哪些？有何联系？ 糖皮质激素有哪些不良反应？如何防治？滥用药对机体有何危害？ 糖皮质激素的主要用法及指征有哪些？,思考题,GCS在治疗非典中的作用及指征,应用糖皮质激素的目的在于抑制异常的免疫病理反应。减轻全身炎症反应状态。从而改善机体的一般状况。减轻肺的渗出、损伤，防止或减轻后期的肺纤维化。 有严重的中毒症状。持续高热不退。经对症治疗3天以上最高体温仍超过39;X线胸片显示多发或大片阴影，进展迅速。48小时之内病灶面积增大50%且在正位胸片上占双肺总面积的1/3以上;达到急性肺损伤(ALI)或ARDS的诊断标准。具备以上指征之一即可应用。,GCS治疗非典的用法,成人推荐剂量相当于甲泼尼龙80320mg/d。静脉给药具体剂量可根据病情及个体差异进行调整。当临床表现改善或胸片显示肺内阴影有所吸收时。逐渐减量停用。一般每35天减量1/3。通常静脉给药12周后可改变 。 口服泼尼松或泼尼龙。一般不超过4周。不宜过大剂量或过长疗程。应同时应用制酸剂和胃黏膜保护剂。还应警惕继发感染。包括细菌或/和真菌感染。也要注意潜在的结核病灶感染扩散,历年执业医师考试考点纵览,糖皮质激素类药对各种原因引起的炎症；对炎症的早期、晚期均有抑制作用。 糖皮质激素类药只提高机体对内毒素的耐受力，减少内热原的释放，对外毒素无效。 糖皮质激素对血液成分的影响。 使用糖皮质激素类药抗感染时必须合用足量有效的抗生素。,历年执业医师考试考点纵览,5. 糖皮质激素的临床应用。 6. 一般剂量长期应用糖皮质激素不可突然停药。 7. 糖皮质激素的主要不良反应？,历年执业医师考试真题点津,1.在炎症后期，使用糖皮质激素不具有的作用是 A.抑制毛细血管增生 B.抑制纤维母细胞增生 C.延缓肉芽