课件：常见血液病地中海贫血.ppt

血液内科,地中海贫血,蒋端凤,定义,地中海贫血：海洋性贫血，珠蛋白生成障碍性贫血。 由于珠蛋白基因缺陷（突变、缺失等）导致一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或完全被抑制，珠蛋白肽链间的正常平衡异常、正常成人型Hb（HbA22）合成降低的一种高度异质性的遗传性血红蛋白病。属于遗传性慢性溶血性贫血。,血液内科,血液内科,Hb的结构、组成,血红蛋白(hemoglobin, Hb) 由珠蛋白和血红素组成 珠蛋白 由两种珠蛋白肽链组成的四聚体（tetramer） 血红素 由原卟啉和亚铁离子(Fe2+)组成,血液内科,正常2岁成人Hb HbA（ 22） 96%98%； HbA2（ 2 2） 2%3%； HbF (2 2) 2%。,Hb的组成和比例,血液内科,地贫的分类,根据遗传缺陷导致不同的肽链（等）合成障碍通常将地贫分为、和四个类型，以和地贫最常见。 临床上将地贫分为轻、中、重三个临床类型。,血液内科,男方,女方,男方,女方,A,B,C,D,A,B,C,D,地贫基因缺陷分类,地贫多为基因缺失所致，少数为点突变： 正常: 共4个基因 地贫2：缺失一个基因； 地贫1：缺失2个基因； HbH 病：缺失3个基因； HbBart,s胎儿水肿综合症：缺失所有4个基因；,血液内科,地贫基因缺陷,地贫多为基因缺失： 正常: / -SEA（东南亚缺失型)：- -/ (地贫1) -3.7（右侧缺失型）：- / (地贫2) -4.2（左侧缺失型）：-/ (地贫2) 2.地贫的点突变（较少见）： HbC.S (2 基因编码第142终止密码子突变) HbQS(2基因第125密码子的三联碱基突变),血液内科,缺失型贫- 静止型(地贫2) 标准型(缺失型地贫1) 中间型(Hb H 病) 重型(Hb Barts 胎儿水肿综合征) 。 点突变型地贫- 中间型(Hb CS型Hb H 病) 中间型(Hb QS型Hb H 病),地贫临床分型,血液内科,地贫基因缺陷,地贫多为基因的点突变所致。有些点突变使链完全不能生成，称0地贫。有些突变仅使链生成减少，称+地贫。据此可将地贫分为： +/ 0/ +/+ +/0 0/0,血液内科,中国常见的地贫基因缺陷,地贫基因突变： 地贫基因突变类型共27种； 广西常见的地贫基因突变类型：CD41-42(-TTCT)；CD17(A-T)；-28(A- G)；IVS-654(C-T)；CD71-72(+A)等，前二者占71%。 地贫的基因缺失：少见。,血液内科,地贫临床分型,轻型地贫 中间型地贫 重型地贫,血液内科,临床表现,轻型地贫包括2、1、+/或0/地贫杂合子等 MCV；RBC脆性；血红蛋白分析HbA2(+/或0/地贫杂合子)；家系调查其父母中一方或双方为或地贫杂合子。 临床上几乎无症状；此型无需治疗。,血液内科,中间型包括HbH病、+/+、+/0、0/0合并地贫等。 MCV；RBC脆性；Hb电泳可见HbH和/或HbBart,s区带（HbH病）、HbF 区带增浓HbF（地贫40%80%之间）。 婴儿期以后渐出现贫血，为小细胞低色素性中度贫血，地贫貌-+，肝脾轻至中度肿大。 父母双方均为或地贫的杂合子。,临床表现,血液内科,重型地贫 HbBart,s胎儿水肿综合症（重型地贫）：严重的孕毒症；流产、死产或产后不久死亡，胎儿水肿，大胎盘，HbBart,s含量（80%）。,临床表现,血液内科,重型地贫包括+/+、+/0、0/0。 地贫貌+，小细胞低色素性重度贫血（生后3个月出现），肝脾肿大明显，体格发育迟晚；铁超负荷器官功能障碍如心衰等；少年早夭。 MCV；RBC脆性；Hb电泳可见HbF 区带增浓HbF，%；父母双方均为地贫的杂合子。,临床表现,血液内科,各型-地贫临床特征,地中海贫血的遗传图,血液内科,男方,女方,女方,男方,D,D,C,C,B,B,A,A,男方,男方,女方,女方,A,A,B,B,C,C,D,D,女方,男方,D,C,B,A,男方,女方,A,B,C,D,女方,男方,A,B,C,D,遗传规律,HbH病的发生源于 轻型静止型携带者生育； 重型-地贫的发生源于 轻型轻型携带者生育；,血液内科,2019/8/7,28,可编辑,正常人群地贫筛查步骤： 首先是血细胞分析：除了静止型 地贫基因携带者（ 地贫 2 ）外， MCV，MCH基本上都低于正常。,国际地贫协会认为最广泛使用的地贫截断值：MCV 79fl；MCH 27pg,其次是Hb电泳与 HbA2检测 地贫： 电泳法HbA23.5% 高效液相法色谱法HbA2 4% 地贫与其它血红蛋白病： HbH病可见H区带，血红蛋白病可见相应异常区带。,血液内科,地贫基因型与HbA2 绝大多数地贫基因突变型的基因携带者HbA2均增高，我国主要的几种突变型（41-42，IVS-654 ，17，71-71）均为的0， HbA2均增高。 有疑问可进行基因分析，可检测国内常见的 17 种地贫基因突变，常见的3种地贫基因缺失和常见的4种地贫基因突变。,地贫1： MCV79fl，MCH 27pg ，HbA2偏低。但 地贫2多无任何提示。,血液内科,结果分析： HbA2高于正常（1岁以），MCV，MCH低于正常为地贫，Hb正常为携带者，低于正常为轻型。 HbA2不高， MCV，MCH低于正常，有H带为中间型地贫（HbH病），不贫血或轻度贫血应高度怀疑地贫1（特别是HbA2较低者），应建议进行基因分析明确诊断。,血液内科,检测值与基因型,静止型 HbF 0%3%； 轻 型 HbF 4%10%； 中间型 HbF 11%30%,血液内科,111例 地贫Hb Barts 含量与分型 基因型 Hb Barts 含量 例数 检出率 （%） （%） 静止型 -3.7 / 0 2.1 34 3.31 -4.2 / 0 3.1 19 1.85 CS/ 1.43.4 13 1.26 QS/ 1.79 1 0.10 轻型 -SEA/ 1.76.6 41 3.99 -3.7/-4.2 4.7 1 0.10 中间型 -SEA/-3.7 21.4 1 0.10 -SEA/CS 24.7 1 0.10,血液内科,目前一般临床应用的基因检测方法仅能针对常见的基因类型，因此并不能检出全部-地贫携带者。 目前临床能检测的地贫基因（约占地贫95%） 基因 缺失： -SEA、-4.2、 -3.7 基因突变： 2基因CS、QS、WS突变,基因检测技术的局限性,血液内科,不输血的患儿期望寿命5岁，患儿常会出现包括不会走路，发生病理性骨折和面部畸形等严重症状，主要致死原因是贫血，肝功能损害，败血症和心衰。 不规则输血患儿期望寿命13-19岁，但生活质量极差，多死于长期贫血导致的心衰、败血症和肝功能损害。 规则高量输血但不用除铁剂期望寿命20岁以上。生活质量明显好于不规则输血，主要死因不再是贫血而是铁负荷过量所致的肝硬化、心衰和内分泌功能失调。 规则高量输血和使用除铁剂可长期存活。,重型地贫患者的预期寿命,血液内科,遗传咨询,脐血见Hb Barts一般为地贫携带者，含量在10%以下的一般为携带者，临床可无明显症状，不须处理，如有贫血须查血清铁蛋白，缺铁补铁； 家族成员有携带的可能，婚检、孕检应针对性检查； 成人婚育期配偶间应做基因诊断确诊；,血液内科,靶型RBC,红细胞脆性实验,地贫患者,正常人,血红蛋白电泳,血液内科,如何阅读地中海贫血化验单？,轻型(杂合子,携带者)-MCV; HbA2 (-) ; HbA2 + HbF (-); 链性;HbA2(-) 中间型 中间型地贫-HbF; HbE+ HbF; HbH病-HbH区带;或+HbBarts区带或 +HbC.S或HbQ.S; 链阳性; 重型 重型地贫- HbF; HbE+ HbF; HbBarts水肿胎儿- HbBarts;,血液内科,地中海贫血初筛检查,MCV 3. 5 % ,则为地贫基因携带者。,血液内科,地中海贫血确诊试验,地贫诊断基因芯片 地贫基因诊断条膜(反向点杂交)/一管法多重PCR ASO寡核苷酸探针点杂交 DNA测序,血液内科,Hb Barts 胎儿水肿综合征,在妊娠第46 个月就可以通过超声看到明显胎儿水肿和胎盘肿大。以妊娠时期胎盘平均厚度的两个标准差为诊断标准,在妊娠12 周前用超声法检出Hb Barts 病的特异性和灵敏度分别为97 %和72 %;18 周后,特异性仍为97 % ,灵敏度可达100 %。 胎儿心脏水肿相对于胎儿水肿为更客观的指标, 在超声图上表现为心胸比例增大，心胸比例 0. 5 作为诊断标准。 有研究对484 位1821 周的高危妊娠妇女进行经腹超声检测胎儿CPT ,发现其灵敏度和特异性分别为95.0%和96.1%。,血液内科,鉴别诊断,缺铁性贫血 遗传性球形红细胞增多症 传染性肝炎或肝硬化（慢性病性贫血）,血液内科,治疗,轻型无需治疗 一般治疗 对症治疗 输血 去铁胺 可适当应用维、维、叶酸、锌剂等； 脾切除 造血干细胞移植 基因活化治疗,血液内科,地中海贫血治疗进展,输血治疗+除铁剂 药物治疗 切脾手术或脾动脉栓塞术 造血干细胞移植(HSCT) 基因治疗,血液内科,轻型地中海贫血：不需治疗。 中间型地中海贫血(HbH 病) :避免感染和使用氧化性药物, 切脾术。 中间型地贫一般不输血,但在感染、应激、手术等情况下,可适当给予浓缩红细胞输注。 重型地贫：高量输血联合去铁治疗;造血干细胞移植;基因治疗; 基因活化疗法如用羟基脲、丁酸盐等对某些地质基因突变型(如- 28 , - 654 - 2) 等重型或中间型地中海贫血有效,可提高血红蛋白水平2040g/ L ,改善贫血症状。,血液内科,(输血是治疗重型或中间型地贫的重要方法之一) 低输血疗法- Hb 维持在60 70 g/L ,可延长患儿生命, 多于第2个10 年内因脏器功能衰竭而死亡。 高输血疗法(维持Hb 100 gPL) - 超高输血疗法(维持Hb 140 gPL) -先反复输浓缩红细胞,使患儿Hb 含量达120140 g/L ,然后当Hb 8090 g/L 时每隔34周输浓缩红细胞1015ml/kg ,使Hb 维持在100 g/L 以上。高量和超高量输血更利于保证患儿的正常生长发育,抑制骨髓外造血,减轻肝脾肿大,减少肠道吸收,减轻骨骼畸形和慢性低氧血症,并减轻心脏负担以延长患儿的生存期。,输血治疗,血液内科,铁螯合剂治疗,3 岁以后; 接受输血20 次以后; 血清铁水平8001 000mg/L; 用去铁胺：剂量为2050mg/(kgd) ,溶入注射用水或生理盐水,用便携式输液泵每日(或每晚) 腹壁皮下注射812 h ,每周连用56 d。用药前后应做血清铁蛋白(SF) 、尿铁的监测。若SF 3 000g/L 或出现铁负荷激发心脏病时,可予去铁胺5070mg/(kgd) 持续24 h静滴. 口服铁螯合剂去铁酮可选用。,血液内科,重型地贫子宫内治疗是有必要的。 对于严重的Hb Barts 胎儿水肿综合征,一经产前确诊即可对胎儿进行换血治疗,保住胎儿性命,出生后适时行造血干细胞移植(HSCT) 治疗可以提高患儿的生存率。 目前宫内造血干细胞移植(IUSCT) 成功所需单个有核细胞数、移植的最佳胎龄、植入后的状态尚待进一步深入研究。,血液内科,地贫铁过载：发生机制,SCT = 干细胞移植.,1国际单位红细胞=200250mg 铁 患者接受20u血液输注治疗后， 铁的摄入量可达到4-5g;血清铁蛋白1000g/