课件：第二十六章-治疗心力衰竭的药物.ppt

治疗心力衰竭的药物 Drugs for the treatment of heart failure,第一节 概述 充血性心力衰竭 chronic (congestive ) heart failure ，CHF 心脏收缩和舒张功能障碍，动 脉系统供血不足，静脉系统 （肺循环和体循环）淤血,心力衰竭症状,动脉系统供血不足：CO 倦怠、乏力 肺充血 呼吸困难（劳力性、端坐） 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲 、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退,静脉系统淤血,第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类,一、CHF时心肌的功能和结构变化 1、功能变化 影响心功能的因素：收缩性（Ca2+ 收缩性 ） 前负荷（心室肌在舒张末期所承受的 压力，即左室舒张末压） 后负荷（泵血阻力）、耗氧量、心率 收缩功能障碍（心肌收缩性 ） 舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低） 血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、 心室压、dp/dtmax ；左、右室舒张末压、右房压 ）,.,2、结构变化 心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量 ） 心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增 加，心肌组织纤维化 心肌肥厚与心室重构（心肌重量 ，致形态 和功能改变）,二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化） 1、交感神经系统激活 NE浓度升高：胞内Ca2+ ,心肌损伤 血管收缩（后负荷 ） 心率 （耗氧量 ） 2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活 Ang浓度增高（循环与局部组织）：收缩血 管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达， 心肌肥厚、醛固酮分泌 3、精氨酸加压素增多：收缩血管,4、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构 5、肿瘤坏死因子（TNF-）增多（巨噬细胞、 心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用 6、心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张 血管（多为有益）,三、 受体信号转导变化,1. 1受体下调，密度 2.1受体与G蛋白脱藕联 心脏对 受体激动药敏感性 ，cAMP 阻断药治疗CHF的依据,五、治疗CHF药物的分类 1、强心苷类：地高辛等 2、利尿药 ：氢氯噻嗪、呋塞米 3、血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等 4、血管紧张素（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等 5、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等 6、受体阻断药 ：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等 7、钙拮抗剂 ： 氨氯地平等 8、非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二 酯酶抑制药）,第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,ACEI治疗CHF的作用机制,降低外周血管阻力降低心脏后负荷 减少醛固酮生成 抑制心肌及血管重构 对血流动力学的影响 降低交感神经活性,第三节 利尿药,中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等） 高效能：呋塞米、托拉塞米等 低效能：螺内酯、阿米洛利,一、药理作用 水钠排泄 血容量 前负荷 利尿药 钠排泄 胞内Ca2+ 外围阻力 后负荷 改善心功能， CO，缓解淤血症状,二、临床应用 轻度CHF单用噻嗪类 中度CHF袢利尿药或噻嗪类和 留钾利尿药合用 重度CHF、慢性CHF的急性发作、 急性肺水肿呋塞米,第四节 受体阻断药 美托洛尔（metoprolol） 比素洛尔（bisoprolol） 卡维洛尔（carvedilol ） CHF 交感神经活性增高 心肌耗氧量，损伤心肌 RAAS活性 受体下调（ 肌浆网摄入Ca 2+，加剧 CHF舒张功能障碍）,一、药理作用及机制 1、阻断受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性 2、上调受体恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进 心肌舒缩功能的协调性 3、抑RAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻 水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量 4、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注 5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的发生率 6、卡维洛尔阻断受体，降低后负荷。,二、临床应用 负性肌力作用可能使CHF恶化（1975年前禁用） 用途： 1.扩张型心肌病的CHF 2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等 3.常规治疗无效者,应用注意 1.小剂量（大剂量可加重心衰） 2.疗效发挥需23月 3.合用其他抗CHF药（如利尿药、 ACEI、强心苷等） 4.严重心动过缓、左室功能减退、房 室传导阻滞、低血压及支气管哮喘 慎用或禁用。,第五节 强心苷类（Cardiac glycosides，1775) 来源于植物 洋地黄毒苷 地高辛 毛花苷-C 毒毛花苷-K,2019/8/8,22,可编辑,一、药理作用 (一）对心脏的作用 1.正性肌力作用（positive inotropic action) 直接作用于心脏（在体、离体、体外培养 细胞） 收缩加强、敏捷 表现： 心脏左室压力上升最大速（dp/dtmax) 心肌最大缩短速率(Vmax）收缩速 度加快（敏捷） 左室功能曲线左移、上升（见图）,结果： （1） 衰心心输出量,衰心 心收缩力 CO 交感强力 外阻 恶性循环，CO进一步减少,强心苷,（2）衰心工作效率 ,室壁张力 T=P(室内压）R(心室半径） 心肌收缩力 每分射血时间 每博射血时间 心率,心肌耗氧因素,强心苷,作 功,耗氧量,强心苷作用机制抑制Na+-K+-ATP酶 正性肌力作用：酶活性部分抑制（约20） Na Na-Ca2+交换 内Ca2+（ Ca2+内流、释放) 中毒机制：酶活性抑制 30% 中毒 （心律失常） 细胞内失K+ 最大复极电位 细胞内Ca2+堆积 后除极与触发活动,（治疗量）,（过量）,接近阈电位 自律性 0相除极速度、幅度 传导抑制,4. 对心电图的影响 治疗量：T波压低，双相，倒置 ST波呈鱼钩状 P-R间期延长（房室传导减慢） Q-T间期缩短（复极加快，浦肯 野纤维、心室肌APD缩短） P-P间期延长（心率 ） 中毒量：各种心律失常,（二）对肾脏的作用 强心苷 CO 肾血流量 Na+-K+-ATP酶 （肾小管细胞） Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性 （三）对血管的作用 正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少， 心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部 血流增加,二、体内过程 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝肠循环 (%) 时间 失时间 方式 (%) 洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝为主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90% 肾排 毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100% 少 min 毒毛花苷K 2-5 5-10 6h 19h 100% 少 min 肾排,三、临床应用 1.CHF：增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流 动力学，缓解症状（水肿、 呼吸困难），提高 生活质量。 伴高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗效好 严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效 贫血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发 CHF较差 2. 心律失常 心房颤动：减慢房室结传导，减慢心室率 心房扑动：缩短心房肌ERP，房扑 房颤 心室率 阵发性室上性心动过速,四、不良反应 1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛 2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊 色视障碍（黄、绿视） 3、心脏毒性：室性早搏、房室结性、室性心动过 速、房室传导阻滞等 胞内Ca 2+ 后除极触发活动 胞内K+ 最大舒张电位 自律性 、 传导 心律失常,强心苷 抑制Na+-K+-ATP酶,中毒救治： 1.停药 2.血K+ 应补K+ （口服或静滴） 3.心动过缓、传导阻滞（阿托品） 4.苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合） 5.地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）,五、药物相互作用 1、奎尼丁提高地高辛血浓度 （组织置换） 2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮 提高地高辛血浓度 3、苯妥英钠 地高辛浓度,第六节 血管扩张药 硝酸酯类（释放NO） 肼屈嗪硝普钠（NO） 哌唑嗪（阻断1 受体） 药理作用改善CHF的血流动力学； 扩张静脉 回心血量 ，降低前负荷， 缓解肺淤血症状 扩张动脉 降低外阻，降低后负荷， CO,改善组织缺血,扩血管药治疗心衰依据,CHF交感神经张力 RAA