微卡——抗结核免疫调节剂的新星.ppt

结核病的化疗与免疫治疗,上海市肺科医院 肖和平,抗结核药物的研制 乙 对 吡 环 硫卡 乙 卷 链 氨氨 紫 异嗪 丝 异那 胺 曲 利 霉 柳硫 霉 烟酰 氨 烟霉 丁 霉 福 素 酸脲 素 肼胺 酸 胺素 醇 素 平 1944 1946 1950 1952 1955 1956 1961 1962 1966,化疗进展六阶段,短程化疗时代 间歇化疗的应用 不住院化疗的开展 标准化疗方案的形成 药物联合的开始（S+P） 抗结核药物的发现,化疗方案的优化与时间的缩短,单化 双化 老三化 新三联 短化,24 SHP,18SHE,9SHRE,6SHRZ,用药方法的革新,两阶段用药法,顿服法,间歇疗法,高效,低毒,方便,经济,第一线抗结核药物,异烟肼,链霉素,利福平,吡嗪酰胺,乙胺丁醇,氨硫脲,第二线抗结核药物,氨基糖苷类,硫胺类,利福类,氟喹诺酮类,对氨基水杨酸,环丝氨酸,大环内酯类,砜类,结核放线菌素N,-内酰胺类抗生素+酶抑制剂,紫霉素,异烟腙,化疗方案应用1,I类病人,2EHRZ/6HE,2EHRZ/4HR,2EHRZ/4H3R3,2SHP/10HP,化疗方案应用2,II类病人,2SHRZE/1HRZE/5H3R3E3,2SHRZE/1HRZE/5HRE,2SHRZE/6H3R3E3,2S3H3R3Z3E3/6H3R3E3,化疗方案应用3,III类病人,2HRZ/6HE,2HRZ/2HR,2HRZ/2H3R3,1SH/11HP,化疗方案应用4,氟喹诺酮类,个体化,氨基醣苷类,硫胺类,乙胺丁醇 或环丝氨酸,吡嗪酰胺,IV类病人,MIC（g/ml） MBC（g/ml） MIC/MBC RFP 0.39-1.56 0.78-0.25 2.46 RFT 0.195-0.39 0.195-0.78 2.38 RFB 0.03-0.06 0.125 4 RFZ 0.007-0.125 0.007-0.25 2,利福类药物的体外抗结核活性,抗结核活性比较,MIC MIC50 MIC90 MBC CPFX 0.52.0 0.52.0 0.54 12 OFLX 0.52.0 0.52.0 0.54 12 LVFX 0.250.5 0.250.5 1.0 1.0 SPFX 0.1250.5 0.25 0.5 0.25 MXFX 0.120.5 0.5 GAFX 0.25,与干扰素合用 作为吞噬细胞 的激发剂,氯苯吩嗪,与结核菌 DNA结合 抑制转录,CFM被证明具有抗MDR-MT活性，CFM 及其9个衍生物被研究，其中B746和 B4101较CFM对MDR-MT的活性更强， B746 对巨噬细胞内MDR-MT较CFM略 强一些，而且它们对内脏的染色不 那么明显。,新大环内酯类,罗红 霉素,异烟肼,利福平,协同作用,硝基咪唑类 5-硝基咪唑衍生物,优势,处方,医源性错误,药物的采购,贮运,管理,单一或不合理化疗,耐药,药片数量,服药依从性,RFP,单一使用,非结核,COST EFFECTIVITY,使疗效达到严格的临床研究水平,固定剂量复合制剂,其他复合剂,对氨基水杨 酸异烟肼,复合利福平,-内酰胺类 抗生素+ -内酰 胺酶抑制剂,-内酰胺类抗生素/酶抑制剂,哌拉西林/他唑巴坦,阿莫西林/克拉维酸,氨苄西林/舒巴坦,替卡西林/克拉维酸,头孢哌酮/舒巴坦,化学疗法与 免疫疗法相结合,结核病研究与发展战略规划,结核病的化学治疗面临挑战,近年来已经使用 或正在使用的 免疫治疗制剂,链菌制剂 Picibanil，沙培林，OK-432 溶血性链球菌A组3型低毒变异株Su株冷冻干燥的菌体制剂 非特异免疫增强剂 细胞免疫功能 体液免疫功能 IgG、IgM升高,草分枝杆菌疫苗 M. phleivaccine，Utilins 速生的不致病分枝杆菌所制得的疫苗 巨噬细胞 T淋巴细胞,短小棒状杆菌疫苗 corynebacterium parvum vaccine 革兰氏阳性厌氧杆菌，灭活菌悬液 强效非特异免疫增强剂,转移因子 transfer factor 正常人白细胞提取制得，活性成分是单核苷酸或小链多肽 选择性激发和增殖 细胞免疫功能,胸腺素 thymosin，胸腺肽 小牛、猪等动物胸腺中提取的一类多肽活性物质 包括胸腺肽、胸腺体液因子、胸腺生成素 细胞免疫功能 促进T细胞分化、增殖,免疫核糖核酸 immune RNA，iRNA 是用人的肿瘤细胞或肝炎病毒作为抗原免疫动物， 然后分离致敏淋巴细胞，提取其中的RNA。 iRNA与转移因子一样均有传递特异性免疫的作用。,干扰素 interferon，IFN 抗病毒、抗肿瘤及免疫调节 巨噬细胞功能 NK细胞功能,干扰素诱导剂 细胞因子制剂 聚肌胞（polyI:C） 聚腺尿苷酸 泰洛龙（tilonne）等,其他生物制剂 有白介素-2 LAK细胞 非格司亭 卡介苗 卡提素 植物多糖 胎盘脂多糖,免疫调节疗法诞生于二十世纪70年代后期， 许多药物是在上市后才发现其免疫调节作用的， 故大多数药物的免疫调节作用不强。 已有制剂有：左旋咪唑（levamisole，LMS）、 喹哌类、吲哚美辛、沙利度胺、萘普生、西米替丁等 。,细胞壁,免疫调节作用,多糖,蛋白,脂类,核酸,冻干治疗用 母牛分枝杆菌菌苗,1991WHO惟一推荐,机体感染 结核菌,巨噬细胞 首先被激活 参与清除 结核菌,感染后2-3周,T淋巴细胞 介导的保护 性免疫反应,T淋巴细胞CD4+T、CD8-T CD4+T淋巴细胞 为最主要的效应细胞，,CD4+T介导Th1/Th2免疫应答 CD4+T细胞主要分为Th1和Th2细胞两个功能性亚群。 Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-、TNF-和TNF-等因子； Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、和IL-13等因子。 未接触抗原（naive）的CD4+T细胞经抗原刺激后先分化为Th0细胞，它是Th1和Th2的前体细胞，可在不同的信号刺激下分化为Th1或Th2细胞。,Factors to influence development TH1 and TH2-like T lymphocyte,(Corrigan CZ 1997),NK,M,IFN- IL-12,IL-4,Th1,Th2,IL-4 IL-13 IL-3 IL-5,IFN-,?,IgE/allergen,结核病患者Th1/Th2失衡，Th1免疫低下，Th2免疫相对亢进,微卡的双向免疫调节作用 促进外周血T细胞增殖 增强机体免疫 CD3和CD4细胞，CD8细胞 激活巨噬细胞，提高H2O2 调节NO水平 抑制超敏反应 减弱结核菌攻击后PPD反应,急性毒性实验 小鼠腹腔、皮下注射最小致死量200mg/kg, 肌肉注射最小致死量290mg/kg。 （人正常用量为：菌液0.5mg，相当于蛋白22.50 g ）,过敏性试验：以豚鼠及家兔观察 其全身性过敏反应、热源检测以及肌肉局 部刺激实验。结果检查注射部位无明显变 化，病理切片结果显示，除针迹部位少数 肌纤维玻璃样变性间质轻度水肿，少量炎 症细胞浸润外，未发现异常病理改变。,长期毒性实验：狗肌注倍于人用剂量，大鼠肌注倍于人用剂量，每周三次，共注射三个月未见主要脏器有病理功能与形态变化。血液学5项指标，血清学10项生化指标均正常。,剂型特点,由于分枝杆菌外层有腊质，在液体状态易聚成团，接种时产生局部不良反应；而冻干保护剂可在胞壁外层形成保护膜，防止相互粘连。 微卡采用冻干剂型以取代国外液体皮内注射剂型,在临床应用中安全性高，不良反应小。,个别患者可能出现皮疹、发热或硬结。未见过敏性休克发生，血常规及肝肾功能未见不良反应 。,不良反应,微卡与卡介苗比较（一）,微卡与卡介苗的比较（二）,微卡与卡介苗的比较（三）,微卡与卡介苗的比较（四）,微卡与卡介苗的比较（五）,微卡与同类产品的比较,每1-2周用药一次。每次取本品一支，用1毫升注射用水溶解摇匀，于臀部肌肉深部注射。 初治结核病疗程6个月， 对耐药及难治结核病患者可延至3-9个月，或遵医嘱。,用法用量：,初治肺结核疗效： （共171例 重庆医科大学附属第一医院）,注：1/ A。*P0.05 * P0.02。 2/ 对照组治疗6个月，免疗组治疗4个月,复治肺结核疗效：(共298例 数据提供：北京市胸科医院),1M,6M,临床研究小结： l 微卡结合化疗，可缩短化疗的疗程，并提 高化疗的疗效。 l 微卡可辅助化疗对复治及难治肺结核，加 快痰菌转阴及病灶吸收，具有特别显著的 效果。 l微卡能提高结核病人的细胞免疫功能，改善 生活质量。,1、微卡对结核菌感染者的预防性治疗作用； 2、对免疫功能低下者并发结核的预防作用。如尘肺、糖尿病、艾滋病等。,结核菌感染者的预防,1、结核杆菌感染者中有510%可能发病。 2、口服药物预防： 服药时间长、难以坚持； 副作用大、肝脏损