姜黄素抗肿瘤机制研究进展.pdf

5 6 锦 纠压学院学报 2 0 0 6 F e b 。2 7 ( 1 ) J J i n z h o u Me d C o l l e g e - u u u- c u 姜 黄 素 抗 肿 瘤 机 制 研 究 进 展 肖 旭阳 综 述， 王晓 东 审 校 ( 锦州医学院附属第一医院胸外科， 辽宁 锦州 1 2 1 0 0 1 ) 【 中圈分类号】 R 7 3 0 5 2 【 文献标识码】 A 【 文章编号】 1 0 0 0 5 1 6 1 ( 2 0 0 6 ) 0 1 0 0 5 6 0 3 姜黄素 ( c u r c u m i n ，d i f e r u l o y l me t h a n e )是从姜科植物 C u r c u m a L o n g a 的根茎姜黄中提取的一种植物多酚，广泛用 于食品上色和佐味。其药理作用广泛，主要用于抗炎、抗 氧化、抗凝、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤、抗突变 等。1 9 8 5 年，印度 K u t t a n 等 J 首次提出姜黄和姜黄素具有 抗肿瘤作用的可能性。自此以后，国内外众多学者对于姜 黄素抗肿瘤作用及其机制做了大量的研究 ，证实了姜黄素 抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡的确切作用。因其 抗癌谱广 ，毒副作用小，美国国立肿瘤所已将其列为第 3 代癌化学预防药。本文对近年来姜黄素抗肿瘤作用机制的 研究作一综述。 1 诱导肿瘤细胞凋亡 大量证据表明，体内肿瘤的发生是由于机体组织细胞 增殖和凋亡的调控机制失调而引起的，细胞凋亡是机体维 持平衡的关键环节。化学致癌剂的致癌机制也可能与凋亡 有关，某些致癌剂具有细胞存活因子的效应，可使细胞的 正常凋亡过程受阻。另一方面，迄今为止临床上使用的放 射疗法和化疗药物均主要通过诱导肿瘤细胞凋亡而显示疗 效。实验研究表明，姜黄素可抑制多种肿瘤细胞增生 、 促 进肿瘤细胞凋亡 ， 其可能由以下几方面介导。 1 1 调控癌基因蛋白和凋亡调控蛋白的表达与凋亡有关 的基因及表达产物已发现不少，其中 C my c 、b c l 一2 、b a x 都是癌基因或者抑癌基因。吴勇等 2 研究发现，姜黄素能 够抑制 B细胞 淋巴瘤患者腹水 细胞 C A 4 6的增殖，下 调 C A 4 6 细胞 C m y c 、b c l 一2 、突变型 P 5 蛋白和 m RN A表达 水平，而上调 F a s 蛋白和 m R N A的表达水平，促进凋亡。 C h a u d h a r i 等 3 研究姜黄索诱导人类乳腺癌细胞 MC F一 7凋 亡也表明，姜黄素是通过诱导野生型 P 5 的 D N A结合能力 和b a x 的表达， 从而诱导 MC F一7 凋亡。由此推测姜黄素 可通过改变多种癌基因蛋白和凋亡调控蛋白以及诱导抗癌 基因的表达水平来诱导凋亡。 1 2 调空细胞凋亡信号信号通道的研究已成为目前生命 科学领域研究的热点之一。目前认为细胞凋亡过程受到来 自细胞内外诸多信号的调控。黄冬生等L 4 J 研究发现，姜黄 索可使人肺腺癌细胞 ( S P CA T )内 C a 2 、c A MP浓度升 高 ，这可能是诱导细胞 凋亡的机制之一。吴丽贤等L 5 J5研究 姜黄素对慢性粒细胞 白血病 ( C M L )细胞株 K 5 6 2的诱导 凋亡作用 ，发现姜黄素可特异性地减少 1 , 2 mIx b l 的蛋白含 量，从而下调其激活的 R a s 信号途径 ， 最终抑制 K 5 6 2 细胞 的增殖。由此说明姜黄素可通过对细胞内外诸多信号的影 响来诱导肿瘤细胞凋亡。 1 3 诱导细胞周期停滞细胞周期与细胞癌变不是相互独 立的事件 ， 细胞周期的失控在肿瘤发病 中处于极其重要的 环节。正常细胞周期按 G 】 一s G 2 一M 的顺序进程。陈文 娟等 6 研究了姜黄素对 HL一6 0细胞周期的影响，发现姜 黄素呈时问及剂量依赖性使 HL 一6 0细胞周期被阻滞于 Gl 和 M 期，进而走向凋亡。其作用机制与上调 P 2 l 、 P 2 及下调 C y c l i n D 3蛋白表达 ， 增加 P R 表达水平 ，调 控 l 和 M期检测点的功能有关。Mo mg o d a等【 J 发 现姜黄素既可以通过抑制细胞周期蛋白 D和 E的活性将大 肠癌 H C T一1 6 6细胞阻滞于 G 2 M 期 ，又通过刺激 C a s p a s e 一 3 、C a s p a s e 一 8的活性 ， 降低 B c l - x l 的表达水平诱导细胞 凋亡 。 许多研究人员通过实验证实了姜黄素具有干扰肿瘤细 胞周期分布的作用，而其具体机制有待于进一步探讨。 2 干扰基 因表达 2 1 抑制真核转录因子活化许多人类疾病的发生机制， 包括肿瘤 ，都与真核 转录因子核 因子 ( n u c l e a r f a c t o r 一 ，N F一 )和活化蛋白一 l( A P 一1 )有关。 这些转录因子可由许多外部刺激素刺激而活化，如肿 瘤引发剂 、佛波酯 ( T P A) 、肿瘤坏死 因子、活性氧物质 等。S t a r c h 等L 8 J 发现，在 I C R鼠背侧皮肤上应用 T P A ，可 观察到显著的表皮内 N F k B和 A Pl 活化；先给予姜黄 素， 再给予 T P A可对培养基上由T P A引起的人类早幼粒 白血病 ( H L一 6 0 )细胞的 N Fk B和 A P一1 活化产生强烈 的抑制作用。 众所周知，NO ( N i t r i c O x i d e )在炎症和癌发生的不同 阶段都有重要作用。P a n 等L 9 】 研究姜黄素及其代谢产物四 氢姜 黄 素 ( t e t r a h y d m c u r c u m i n ) 、六 氢 姜 黄 素 ( h e x a b y d r o c u r c u mi n )和八氢姜黄索 ( o c t a h y d r o c u r c u mi n ) ，对于 N O 作者简介】肖旭阳 ( 1 9 7 9 一)男，辽宁省庄河市人。在读硕士研究生，主要研究方向为胸部肿瘤的早期诊治及胸膜残腔的治疗。 维普资讯 肖 旭阳， 等 姜黄素抗肿瘤机制研究进展 5 7 合酶 ( N O S )在 R A W2 6 4 7细胞中由脂多糖 ( L P S )诱发 的诱导作用的抑制作用时，以 We s t e r n印记法和 N o r t h e r n 印记分析法发现，姜黄素可以极大地降低在 L P S激活的巨 噬细胞中 O S的 1 3 01 0 0 蛋白和 4 5 k b r n R N A水平；另 外，姜黄索还可阻断核因子 K b( N Fk B )与 i N O S的结 合；姜黄素同时还抑制了由L P S 诱导产生的抑制 1 ( B激酶 1 ( I K K 1 )和抑制 k B激酶 2( I K K 2 )的活性。由此可知，姜 黄素通过抑制 I K K的活性而减低 N F k B 活化，从而产生 其抗炎、 抗肿瘤活性。 2 ， 2 抑制癌基因表达癌基因与抑癌基因的主要生理功能 是调节细胞的增殖与分化，其结构与表达的异常是细胞癌 变的重要分子学基础。目前有关癌基因的研究已经不仅局 限于肿瘤学，而且对探索正常细胞的增殖分化和细胞 内信 息传递也有重要意义。 曾有报道， 外用姜黄素可抑制 T P A引起的 C l o s 、c j u n 和 c my G基因在鼠皮肤的表达。L i m t r a k u l 等l l 叫发现 口 服 0 2 或 0 1 姜黄素均可显著抑制 D MB A或 T P A引 起的r s s、l o s 基因在鼠皮肤的表达。 C O P 9 s i g n a l o s o me( C S N)可将人类 p 磷 酰化为 u b i q m i t i s 一2 6 s 。文献报道 “ J ，姜黄素抑制 C S N激酶， 并阻 断网状细胞中依赖 B 6的 P 5 的降解。作者还发现，在 H e l a 细胞和 MC F-7 细胞中，姜黄素可引起内源性 P 5 的蓄积。 C h u a n g 等【 控 J 发现给小鼠以2 0 0或 6 0 0 mg k g 一1 剂量的 姜黄素可以显著抑制二甲基亚硝胺 ( D E N)诱导的肝炎细 胞增生。免疫印记分析表明，姜黄素可以强烈抑制鼠肝组 织中D E N诱导的癌基因 P 2 ( 1“ K S )和 P 5 的表达，亦发现姜 黄素可以抑制 D E N诱导的N F k B的增加， 但未能影响到 D E N诱导的C J u n和 C f 0 s 的表达。 3 抑制肿瘤的侵袭与转移 3 1 抑制金属蛋白酶 Z n 依赖性 的基质金属蛋 白酶 ( ma t r i x me t a l l o p r o t e i n a s e s ，MMP )在肿瘤侵袭降解基质中 发挥重要作用。S h a o 等 1 3 】 研究表明，在雌激素受体阴性的 MD A-MB-2 3 1 人类乳腺癌细胞中，姜黄素有明确的抗肿 瘤侵袭性，其抗侵袭作用是通过下调基质金属 蛋 白酶 2 ( 伊一2 )和上调金属蛋白酶组织抑制剂 2( T I MP一2 ) 介导的。 3 2 抑制金属尿激酶的活性尿激酶是一种丝氨酸蛋白水 解酶，由肿瘤细胞或其他细胞分泌，活性 L - P A可以通过对 纤溶酶的激活而降解胞外基质和基底膜，从而促进肿瘤细 胞的侵袭和转移。 转化因子 1( T G F B 1 )可以刺激小鼠角 质细胞的迁移、侵袭及尿激酶的释放和表达。姜黄素不仅 可以阻断 T G F B 1 诱导的尿激酶的释放，还可以减少 T G F B 1 刺激的细胞迁移与浸润l l 4 J 。 3 3 抑制肿瘤血管形成血管生成是肿瘤发生发展的重要 因素，并为肿瘤细胞进入循环转移，扩散提供便利。高承 贤等 1 5 研究发现， 姜黄素具有抗血管生成作用，可明显抑 制牛内皮细胞的增殖迁移，说明姜黄索是一种特异性血管 生成抑制剂。S h a o等 1 5 的研 究也表 明，姜 黄索可 抑制 MD AMB一2 3 1 人类乳腺癌细胞的两种主要的血管形成因 子：血管 内皮生长 因子 ( v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r ， v 】 G F )和成纤维生长 因子 ( b a s i c f i b mb l a s t g r o wth f a c t o r ， b F G F )的转录。不同器官发生的肿瘤遗传学变化涉及不同 的基因， 而姜黄索对多种肿瘤均有抑制作用，推测抑制血 管形成可能是其抗癌机制之一。 4 增加肿瘤细胞对化疗的敏感性 张慧珠等l 1 J 研究了姜黄素与抗癌药物长春新碱、阿霉 素合用对上皮癌细胞 K B及其多药耐药细胞 K B v 2 0 0的体外 杀伤作用。研究发现，姜黄素与 2 种化疗药物合用在 K B及 K B v 2 0 0细胞中均有增敏作用。蓄积实验说明，在 KB v 2 0 0 细胞其增敏作用与增加细胞内阿霉素蓄积作用有关 ， 而在 K B细胞中的增敏作用与细胞内阿霉索蓄积作用无关。 多药耐药 ( MD R)与肿瘤细胞 内药物外流增加，药物 有效浓度降低以及肿瘤细胞表面 P一粘蛋白 ( Pg P )的过 度表达有关。A n u c h a p r e e d a等 ” 用 MD R人类宫颈癌细胞 K BV1 研究姜黄索对 Pg P表达和功能的调节能力时发 现，1 t a n o l 1 0 v mo l L姜黄索能以浓度依赖方式降低 Pg p 的表达，同时也降低 MD R1 mR NA的水平、增强 KBV1 细胞对长春新碱的敏感性。以上结果提示姜黄素可能成为 增强癌细胞致敏作用的一种佐剂。 大量的细胞实验和动物实验均证明姜黄素有确切的抗 肿瘤活性 ， 又因其毒副作用小 ，获取容易，价格较低，服 用方便，因此 ，临床应用前景广阔。今后应进一步加强其 作用机制研究 ，为姜黄素临床抗肿瘤的应用提供进一步的 确凿证据。 参考文献 Ku t t a n R，Ku t t a n GI n hibit u o n o f l u n g me t i s i n mi c e i n d u c e d b y B I 6 F 1 0 me l a n o ma c al l s p o l y p h e n o l i c c o mp o u n d s J C a n c e r Le t t ，1 9 8 5，2 9：1 9 7 吴勇， 陈元仲， 许建华， 等 姜黄素对人类 B u r k i t t 淋巴瘤抗 癌作用的研究 J 中华肿瘤杂志。2 0 0 2 ， 2 4 ( 4 ) ：3 4 8 3 51 Ch a u d hu r i T，P a l S ，Ag wa r wal MI ，e t a1Ct t r c u min i n d u c e s a po p t o s i s i n h u ma n b r e a s t c e i ls t h rou g h P ”d e p e n d e n t R a x i n d u c t io n J ， F E B SL e t t ， 2 0 0 2 ， 5 1 2( 1 3 ) ： 3 3 4 3 4 0 黄冬生。 陈金和， 吴基梁 姜黄素诱导人肺癌细胞凋亡的实 验研究 J 咸宁医学院学报， 2 0 0 2 ， 1 6( 4 ) ：2 5 1 2 5 5 吴丽贤， 许建华， 吴国华， 等 姜黄素对 K 5 6 2细胞增殖的影 响及其与P 2 1 0 b c r a b l 激活的 R a s 信号途径的关系 J 中 国药理学通报， 2 0 0 3 ， 1 9( 1 ) ：3 3 3 7 陈文鹏， 陈燕， 吴裕丹， 等 姜黄素调节 H L 一 6 0细胞周期餐 白的表达的研究 J 临床血液学杂志， 2 0 0 1 ， 1 4( 5 ) ：2 1 5 21 7 Mo r a g o d a L， J a s z e ws k i R，Ma j unl d a r AP C u r e u min in d u c e d mo d u l a t ion o f c e l l c y c l e a nd a x 3 p t o s is i n g a s t r i c and c o l o n cm nc e r c e l l J A n t i c a n c e r R e s， 2 0 0 1 ， 2 1( 2 1 ) ：8 7 3 8 7 8 S u r h YJ ，K e unl YS I n h i b i t o r y e f f e c t s o f e u r c u mi n and c a p s a i c i n o n p h o r b o l e s t e r in d u c e d o f c u k a r y o t i e t r a n s c r i p t i o n f a c t o r s ， 维普资讯 锦州医学院学报2 0 0 6年 2月，2 7( 1 ) N F k a p p a B a n d A P 一1 J B io f a c t o r s ， 2 0 0 0 ， 1 2( 1 4 ) ： 1 0 7 P a n MH ，L inS h i a u S Y ，bn J K C o mp a r a t iv e s t u d i e s o n s u p p r e s s i o n o f n i t r i c o x id e s y n t h a s e b y o u r o u mi n a n d i t s hy d r o g e n a t e d me mlml i t m t h r o u g h d o wn r e g u l a t i o n o f I kap p e4 3 k in a s e a n d N f k a p p a a c t i v a t i o n i n r n a e r o p h a g e s J B i o c h e m Ph a r ma u l ， 2 0 0 0 ，6 0 ( 1 1 ) ：1 6 6 5 Li mt r a k u l PNP， An u c h a p r e e d a S， Li p i g o r n g o mn S， e t a 1 I n h i b i t i o n o f c a r c i n o g e nin d u c e d C Ha r a s a n d e f o s p r o t o o n e o g e n e s e x p r e s s io n b y d i e t a r y c u r c l l lT l i n J B MC C a n e e r ， 2 0 0 1 ，1( 1 ) ：1 & c hOtsc b i r D，Kr a t r R，Hu a n g X，e t a 1 ( 如 P9 s ign a l o s o me s p e c i f i c p h o s p h o r y l a t io n t a r g e t s p 5 3 t o d e g r a d a t i o n b y t h e u b iq u i t i n s y s t e m J E MB O J ， 2 0 0 1 ， 2 O( 7 ) ：1 6 3 0 C h u a n g S E。 C h e n g AL， L i n J K， e t a 1 I n h i b i t io n b y c u r c u r n i n o f d ie t hy l n i t r s a mi n c i n d u c e d h e p a t i c h y pe r pla s ia， i n fl a mma t i o n， c e l l u l a r g e n e p r o du c t s a n d c e l l c y c l e r e l a t ed p r o t e i r Ls i n r a t s J F o o d C h e m T o x i c o l ， 2 0 0 0 ， 3 8( 1 1 ) ：9 9 1 S h a o ZM ，S h e n ZZ，Li u CH，e t a 1Cu r c u mi n e x e r t s mu l t i p l e s u p p r ess i v e e f f e c t s o n h u m a n b r e a s t c a r c i n o r r m c e l l s J I n t J C a n c e r ，2 0 0 2 ， 9 8 ( 2 ) ：2 3 4 2 4 0 S a n t i b a n e z J F，Qu i n t ani l l a M，Ma r t i n J G e n is t e i n and C U r c u mi n b l o c k TGF b e t a 1一i n d u c e d u PA e x p r e s s io n a n d mi g r a t o r y a n d i n v a s ive p h e n o t y p e i n mo u s e e p i d e r ma l k e r a t i n o c yt e s ( J Nu t rC a l e e r，2 0 0 0， 3 7 ( 1 ) ：4 9 5 4 高承贤， 丁志1 I J ， 梁冰冰， 等 姜黄索对血管生成影响的实 验研究 J 中药材， 2 0 0 3 ， 2 6( 7 ) ：4 9 9 5 0 1 张慧珠， 杨林， 李小娜， 等 姜黄素体外增敏抗肿瘤药物作 用 J 华西药学杂志， 2 0 0 3 ，l 8( 3 ) ：1 7 2 1 7 4 An u e h a p r e e S，Le e c h a n a c h a i P，S mi t h MM ，e t a 1 Mo d u l a t io n o f P g l y e o p mt e i n e x p r e s s io n a n d f u nc t io n b y c u r c u min in mu l t i d mg r e s i s t a n t h u ma n K B c e l l J ain C a n c e r R e s ， 2 0 0 1 ， 7 ( 7 ) ：1 8 4 9 1 9 9 0 ( 收稿 日 期】2 0 0 5 0 4 0 6 甲状腺激素与周围神经再生的研究进展 李 政 综 述， 王 伟 审 校 ( 锦 州医学院附属第一医院骨外科 ，辽 宁 锦州 1 2 1 0 0 1 ) 【 中图分类号】 R 6 5 1 3 【 文献标识码】 A 【 文章编号】 1 0 0 0 5 t 6 1 ( 2 0 0 6 ) O l 一 0 0 5 8 0 3 甲状腺激素 ( t h y r o i d h o r mo n e ，T H)的主要作用是促 进机体物质与能量代谢、生长和发育 ，范围十分 泛机制 复杂，对中枢神经发育起着关键作用。周 围神经的发育和 再生，因同样属于神经系统 ，也起着重要的作用 ，目前这 方面的报道不多，现对此作一综述。 1 周围神经中甲状腺激素的受体 甲状腺激素主要与核受体 ( N TR)结合而影响转 录过 程，在核糖体、线粒体、以及细胞膜上电发现了它的结合 位点，可能对转录后的过程 、线粒体的生物氧化以及膜的 转运功能均有影响。一般认为，凡是对某种生长因子应答 的细胞 ，便具有相应的受体；反之，不产生应答反应。研 究甲状 腺激素的效应 首先就要 知道 目标组织 是否拥 有 N T R，如果有，那么就说明这些细胞对 甲状腺激素产生反 应