课件：氟尿嘧啶类药物在结直肠癌治疗中的地位-2015.ppt

氟尿嘧啶类药物在结直肠癌治疗中的地位 -再认识,结直肠癌转化性治疗方案的演变：RR不断提高,有效率（%）,支持治疗,氟尿嘧啶,伊立替康,奥沙利铂,5-FU,15%,卡培他滨,1925%,Bokemeyer C, et al. Ann Oncol .2011;22: 1535-1546. Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-6. Van Cutsem E, et al. JCO 2001;19:4097-4106.,*12周时的ORR,PEAK II期 CT+Pani 64% CT+Bev 60%,FIRE-3 III期 RR CT+Erbi 62% CT+Bev 58%,FOLFOXIRI +Erbi 70-80%,80405 III期 OS CT+Erbi 30M CT+Bev 30M,氟尿嘧啶类药物发展史 5-FU 第一代口服氟尿嘧啶类药物 第二代口服氟尿嘧啶类药物 相关临床指南推荐 结直肠癌化疗的趋势 国产卡培他滨（首辅）的药效特点,内 容,鼻咽癌,肺癌,直肠癌,结肠癌,乳腺癌,肾癌,肝癌,胃癌,食管癌,卵巢癌,胰腺癌,5-FU:胃肠癌治疗不可或缺的基石,氟尿嘧啶类药物-可治疗的肿瘤,5-FU:胃肠癌治疗不可或缺的基石,1957年发明，1960年上市（Roche） 作用机理： 抑制TS（胸苷酸合成酶）抑制DNA合成 插入RNA，干扰RNA,5-FU,DPD：二氢嘧啶脱氢酶；dUMP：脱氧尿嘧啶；dTMP：脱氧胸腺嘧啶；FdUMP：氟脲嘧啶脱氧核苷酸；,5-FU 的代谢与作用机制,FUMP：氟脲嘧啶核苷；FUTP：三磷酸氟脲嘧啶；TS：胸苷酸合成酶；LV：四氢叶酸,5-FU增效,单用5-FU总缓解率约1520, OS 68个月 合并使用生化调节剂：亚叶酸钙(leucovorin, LV, CF) 本身无细胞毒作用，为生化调节剂 机制：在肿瘤细胞内与5-FU活化物脱氧氟尿苷酸（ FdUMP ）及胸苷酸合成酶(TMPS)结成三联复合物，对TMPS的抑制作用大大增加，从而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最终影响DNA的合成。 用法：先用CF，后用5-FU 改变5-FU给药方案 剂量调节、持续输注 更高的有效率，毒副反应下降，生活质量提高，避免血浆峰浓度,5FU/LV vs 5-FU 治疗 CRC,5-FU/LV has twice fold increase in ORR. 5-FU CI achieves a slight increase of OS.,19 RCT, 3300 pts, ITT,J Clin Oncol. 2004 22(18):3766-3775,在5-FU基础上加用LV可显著提高 缓解率，并可显著延长生存期,5FU / LV 常用方案,推注方案（Bolus） Mayo Clinic方案 Roswell Park方案,输注方案（Infusional） De Gramont方案 AIO方案 TTD方案,5FU / LV 常用方案组成,Mayo Clinic方案 LV 20 mg/m2，第15天 5-FU 425 mg/m2 静脉推注，第15天， 每4周重复 Roswell Park方案 LV 500 mg/m2静脉滴注2小时，第1、8、15、22、29和36天 5-FU 500 mg/m2 在LV滴注开始1小时后静脉推注，第1、8、15、22、29、36天, 每8周重复,24h,5-FU bolus 500mg/m2,d1,8,15,22,29,36 每8周重复,LV 500mg/m2,0 h 2h,5FU / LV 常用方案组成,De Gramont方案（LV5FU2） LV 200 mg/m2静脉滴注2小时，第1、2天 5-FU 400 mg/m2 静脉推注5-FU 600 mg/m2持续静脉滴注22小时，第1、2天, 每2周重复,Bolus. 5-FU vs iv 5FU 治疗CRC,J Clin Oncol. 1998 16(1):301-308,6 RCT, 1219 pts,静脉输注5-FU可显著提高缓解率， 对生存期有轻微影响，更好的安全性,5-FU的缺点,肿瘤选择性低：GI、骨髓、皮肤等毒性 半衰期短（t1/2:8-12分钟） 需要持续静脉输注（LV5FU2） 需要生化调节（左旋咪唑、醛氢叶酸 不能口服给药 需要住院，难以开展基于家庭的治疗 费用贵，患者不方便，生活质量降低,氟尿嘧啶类药物发展史,5-FU 第一代口服氟尿嘧啶类药物 第二代口服氟尿嘧啶类药物,分子结构,Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(3),氟铁龙,替加氟,1967年由苏联开发 通过CYP2A6转化为5-FU 静脉给药会引起无法忽视的GI毒性和中枢神经系统毒性 由于吸收性好，Fujii等人70年代将其作为口服药物在日本开发 但口服后5-FU的血药浓度很低,Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(3),优福定,1978年Fujii等人发现尿嘧啶在人正常细胞中能阻止5-FU引起的增长抑制，但在肿瘤细胞中无此效果 据此开发尿嘧啶和FT的合剂优福定（FT：Ura=1：4） （加入尿嘧啶可改善对正常细胞的损害）,Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(3),5-DFUR(去氧氟尿苷；氟铁龙）,作为氟尿嘧啶（5-FU）的前体药物，服用后在体内被嘧啶核苷磷酸化酶转换成游离的5-FU，从而发挥其抗肿瘤作用。 动物肿瘤实验及临床检测均证明，肿瘤内嘧啶核苷磷酸化酶含量及活性显著高于正常组织，故本品在肿瘤组织内5-FU的转化率亦明显高于各正常组织器官，依次为宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌、大肠癌及胃癌，尤其大肠、胃及乳腺癌瘤组织内5-FU浓度明显高于正常组织及血浆含量，从而可选择性地杀死肿瘤细胞，而对正常组织的损伤较小。,Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(3),氟尿嘧啶类药物简介 5-FU 第一代口服氟尿嘧啶类药物 第二代口服氟尿嘧啶类药物,分子结构,Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(3),氟铁龙,S-1,卡培他滨,卡培他滨：capectabine,一种改变了结构的、肿瘤内活化的新型氟尿嘧啶口服制剂 作用机制： 胃肠道内以原型吸收 然后首先在肝脏内经羧酸酯酶转化为5-脱氧氟胞苷 后在肝脏和肿瘤组织内经胞苷脱氨酶作用转变为5-脱氧氟尿苷 最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶（TP酶）转化为5-FU,小 肠,肝脏,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 正常组织,CyD,CE,胸苷磷酸化酶（TP),卡培他滨,5-DFCR = 5脱氧氟胞苷 5-DFUR = 5脱氧氟尿苷 CyD =胞嘧啶脱氨酶 CE =羧酸脂酶,卡培他滨:肿瘤内激活，选择性生成5-FU,TP酶在肿瘤组织内的作用明显强于正常组织,Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8): 1274-81.,Tumor,Normal Tissue,* P 0.05,ANDREW D. SEIDMAN,et al.The Oncologist 2002;7(suppl 6):1-3 Cancer Chemother Pharmacol. 2000;45(4):291-7.,口服卡培他滨后肿瘤组织内5-Fu浓度明显高于血浆内,卡培他滨口服后肿瘤内5-Fu浓度明显高于血浆5-Fu浓度，静脉用5-Fu没有此现象,21倍,1：1：1,肿瘤组织中更多TP酶将卡培他滨转化为5FU,Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:2917,x3.2*,Tumour tissue,*Ratio of median values,Normal tissue,Plasma,5-FU,x21.4*,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,5-FU,CXF280人肠癌细胞体外模型，使用奥沙利铂后肿瘤组织TP酶上调,Cassidy J et al. JCO 2004;22:2084-2091,* P 0.05,AE机制：药物毒性及DPD酶基因多态性,毒性主要来源于F-RNA和5-FU代谢物,Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(3),卡培他滨做为5-Fu前体药物，存在以下2个优势 肿瘤组织中的TP酶含量明显高于正常组织，从而可以使卡培他滨选择性的作用于肿瘤组织 在体外实验中证实奥沙利铂和顺铂可以上调肿瘤组织内的TP酶，此现象提示奥沙利铂和顺铂与卡培他滨具有协同作用,替加氟,吉美嘧啶,奥替拉西,替吉S-1奥作用机理,S-1, MOA,Clin Pharmacokinet 2001; 40 (2): 85-104,替加氟 S-1主要活性成分，5FU前体，1968年起用于临床,主要在肝脏代谢,选择性作用于消化道人乳清酸磷酸核糖转移酶，减少胃肠道副反应,吉美嘧啶 抑制CDHP降解5-Fu,S1的生物调节机制,肝脏,FT: 替加氟；CDHP: 吉美嘧啶；Oxo: 奥替拉西钾,FUMP：氟脲嘧啶核苷；F-Ala: 氟-丙氨酸；OPRT:乳清酸磷酸核糖基转移酶,(hrs),(莫尔数比:爱斯万=1) 爱斯万 40mg/sm 1.0 优福啶 200mg/body 3.3 5-FU 静脉滴注 370mg/sm 14.2 氟铁龙 800mg/body 11.2 卡培他滨 828mg/sm 11.5,Plasma conc.（ng/ml）,优福啶,卡培他滨,氟铁龙,S1,氟尿嘧啶类药物的5-FU血药浓度,5-FU属于时间依赖性药物，保持足够长的时间接触非常重,相关临床指南推荐 卡培他滨在结肠癌辅助化疗中的作用 卡培他滨在晚期结直肠化疗中的作用,结肠癌: 辅助化疗的历史简介,1960s 开始探索肠癌辅助化疗的临床应用 .辅助化疗进入5-FU时代 1990 术后辅助化疗(5-FU + LV 或 lev) 优于单纯手术 1998 5-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须 1998 5-FU/LV：6 个月 = 12 个月 1998 LV：高剂量 = 低剂量，但副作用增加 1998 每周方案疗效 =每月方案 2001 FU化疗获益：老年人 = 年轻人 2002 5-FU用法: 输注安全性优于推注，疗效相当 .辅助化疗进入后5-FU时代： 伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究 靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）,结肠癌: 辅助化疗临床决策一览,卡培他滨用于无转移结肠癌的术后辅助化疗,定 期 复 查,卡培他滨用于无转移直肠癌的围手术期治疗,无转移直肠癌,卡培他滨用于可切除转移性结肠癌的新辅助和辅助化疗,注：该方案的大部分安全性和有效性数据都来自于欧洲。有证据显示北美患者采用卡培他滨治疗时毒性较欧洲患者大，因而对北美患者可能需降低卡培他滨的剂量。但降低了起始剂量的CapeOX方案的相对有效性尚未在大规模随机研究中得到证实。,卡培他滨用于可切除转移性直肠癌的新辅助和辅助治疗,注：直肠癌术后放化疗之前和之后之后使用卡培他滨化疗经验是来自结直肠癌已知治疗数据的外推,结肠癌:标准辅助化疗方案,X-ACT结果:卡培他滨疗效有优于5-FU/LV的趋势,Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097,总生存（OS）,等效性检验： p = 0.000116 优效性检验： p = 0.06,*p0.001 Laboratory value,X-ACT: 最常见的治疗相关毒性(所有级别),*,*,*,*,腹泻 口腔炎 HFS 中性粒减少 恶心/呕吐 脱发,100 80 60 40 20 0,卡培他滨 (n=993) 静脉推注5-FU/LV (n=974),*,*,Patients (%),Scheithauer W et al. Ann Oncol 2003;14:173543,X-ACT：HFS与卡培他滨疗效相关,5.8%,7.5%,卡培他滨：出现HFS者具有更好的生存结局；未出现HFS者生存情况与FU/LV相当 FU/LV：HFS与生存结局无关,结论：氟尿嘧啶单药辅助化疗,是辅助化疗的重要组成部分 卡培他滨与静脉推注FU/LV 疗效相当，有优效的趋势 5-FU各种给药方式具有 不同的毒副反应谱： 持续静脉输注较推注给药： 毒性明显减少，尤其是口腔炎、腹泻和骨髓毒性 但会增加HFS； 口服卡培他滨安全性与持续输注相当,主要研究终点: DFS 优效性 次要终点: 安全性, OS 化疗均为期24周,含奥沙利铂的研究：MOSAIC、C-07、XELOXA,FOLFOX4,LV5FU2,R,/例结肠癌 N=2246 R0切除术后,FLOX,5-FU/LV (Roswell Park),R,/例结肠癌 N=2492 R0切除术后,1.Andr et al. NEJM 2004 2.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA3500 3. Haller et al. ESMO/ECCO 2009,MOSAIC 1,NSABP C-07 2,XELOX,5-FU/LV (Mayo、RP),R,例结肠癌 N=1886 R0切除术后,XELOXA 3,无瘤生存,NEJM 2004 ASCO 2005 de Gramont ASCO 07,MOSAIC,NSABP C-07,ASCO 2007 Wolmark ASCO 08,新标准：含奥沙利铂的辅助化疗,2006年指南的变更：期辅助化疗 含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据,16968试验:达到主要终点-XELOX具有更优的DFS,HR=0.80 (95% CI: 0.690.93) p=0.0045,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,年,ITT 人群,Haller et al. ESMO/ECCO 2009,XELOX,5-FU/LV,DFS,研究时间（月）,生存率,XELOX 5FU/LV,16968:最终生存数据-DFS,HR 0.80 (95% CI 0.690.93) p=0.0038,ITT p人群,Haller et al. JCO 2011;29:146571,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84,随访时间：中位7年 / 最短 6.6年,16968:最终生存数据-OS,研究时间（月）,Survival,942 944,904 902,881 875,852 835,817 807,787 790,758 770,726 738,693 703,661 683,647 668,625 659,591 641,516 572,258 281,剩余数 5FU/LV XELOX,HR 0.83 (95% CI 0.700.99) p=0.0367,ITT 人群,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84, 6%,75%,XELOX 5FU/LV,Haller et al. JCO 2011;29:146571,随访时间：中位7年 / 最短 6.6年,2011年推荐XELOX，2013年指南更改辅助化疗方案推荐级别 FOLFOX/XELOX: 同为1类且首选; FLOX：1类,指南变更：XELOX成为新标准(含奥沙利铂辅助化疗),交叉比较 *未报道,结肠癌：辅助化疗的安全性-3种含奥沙利铂方案的毒性比较,53,结肠癌：辅助化疗的常用方案,2010版推荐不再使用FOLFOX4，而用mFOLFOX6替代；不再使用Mayo方案，增加sLV5FU2； 2011版已经推荐XELOX,ESMO指南:对辅助化疗药物/方案选择的指引,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,静脉5-FU的使用应首选持续输注。 口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列为首选。,小结：结肠癌辅助化疗整体指南推荐,期结肠癌能从辅助化疗显著获益，是绝对适应证，如无禁忌，均应推荐术后辅助化疗； 氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石： 静脉5-FU的使用，应首选持续静脉输注（如de Gramont双周方案），但需静脉置管，不便利，存在相关风险； 口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用，无需静脉置管； 含奥沙利铂的联合方案应是期结肠癌辅助化疗的金标准： 首选XELOX或mFOLFOX6 不同毒性谱 应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择，只要条件许可，应考虑优先使用含卡培他滨的方案。,卡培他滨用于转移性或晚期结直肠癌的化疗-1,临床试验或支持治疗 瑞格菲尼（regorafenib）,西妥昔单抗or帕尼单抗（仅KRAS野生型） 伊立替康，瑞格菲尼（regorafenib）,FOLFOX or CapeOX 瑞格菲尼（regorafenib）,一线方案,二线方案,三线方案,西妥昔单抗or帕尼单抗（仅KRAS野生型） 伊立替康 瑞格菲尼（regorafenib）,卡培他滨用于转移性或晚期结直肠癌的化疗-2,转移性或晚期结直肠癌的化疗+分子靶向治疗,Cassidy J, et al. J Clin Oncol 2008;26:2006-2012.,CRYSTAL (FOLFIRI + cetuximab) OPUS (FOLFOX + cetuximab) COIN (FOL/xelox + cetuximab) PRIME (FOLFOX + panitumumab) FIRE-3 (FOLFIRI+ Cet or Bev) 80405 (CT + Cet or Bev) Hurwitz Study (IFL + bevacizumab) NO16966: XELOX/FOLFOX + bevacizumab,KRAS 野生型,卡培他滨：在晚期结肠癌治疗中的地位,CAPEOX疗效等同于FOLFOX，不同毒性谱 卡培他滨是维持治疗的重要基石 卡培他滨适合老年人治疗 含卡培他滨的方案联合靶向治疗具有重要地位,结直肠癌化疗的趋势 -与患者老龄化相关,按照国际规定，65周岁以上的人确定为老年； 在中国，60周岁以上的公民为老年人,结直肠癌-老年病,诊断CRC时的患者平均年龄=70岁 -76%65岁 -40%75岁 -12%85岁 40%的CRC患者诊断时已经为III期,Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting,TITLE,进展期结肠癌：随年龄增长 发生率增加 SEER 数据，1992-1996,TITLE,依据性别和年龄的生存年限预期值,Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting,TITLE,结肠癌II期 vs III期的复发率模式,TITLE,美国癌症患者的临床试验入组情况,老年人：辅助化疗-联合方案的优劣,辅助化疗：老年人的疗效 Sargent, NEJM 2001. N=3,351 (15%70岁) 7个试验，5-FU+Lev/LV vs 单纯手术 结果：年龄与疗效间无明显关系,MOSAIC: 不同年龄患者的DFS,MOSAIC 最终结果 FOLFOX4 vs. LV5FU2的疗效优势并未在年龄65 岁的患者身上体现,MOSAIC：70岁亚组分析（2010 ASCO ）,交叉对比:含奥沙利铂研究间-年龄与疗效,*与5-FU/LV对比 na: 未提及,指南变更：老年III期是否需要奥沙利铂,70岁以上老年人，在5-FU/LV的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。 （注：仅申明是在5-FU/LV的基础上而非卡培他滨）,生物学：是否确实存在差异？,患者差异： -生理学 -药理学 -心理/社会学 -病理学和疾病状态 -偏爱 肿瘤存在差异：对药物的反应性 临床医生是否对老年患者差异对待？ -尽量减少毒副反应（无害） vs 积极治疗,Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting,肿瘤生物学差异：重要吗？,驱动因素突变有关的敏感性 vs 耐药性 CRC致癌的驱动因素 -高微卫星不稳定性肿瘤（MSI-H） 林奇综合征-更常见于年轻患者 CpG岛甲基化-老年患者更常见 -杂合子缺失（LOH）,Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting,TITLE,Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting,III期结直肠癌,汇萃分析：方法,将所有比较静滴FU/LV或左旋咪唑效果的临床研究进行汇总 包括3351名患者数据 包括所有随机患者 包括II期和III期患者,Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting,观察终点,5年总生存 -仅行手术 64% -5-FU治疗 71% 506名70岁以上患者获益相似 老年人群中性粒细胞减少症更多见，3级以上不良事件并未增多,Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting,TITLE,III期氟尿嘧啶+/-奥沙利铂,5-FU在III期患者中的作用,1990年NCI共识推荐在III期CRC患者（不论年龄）中进行辅助化疗 6年OS： -仅行手术 50% -5-FU 68.7% -FOLFOX 72.9% 奥沙利铂增加的6年OS获益：4%,TITLE,TITLE,TITLE,Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting,TITLE,奥沙利铂增加的副作用,结 论,老年患者缺乏生存获益： -与合并症不均衡无关 -可能由于随后疾病（癌症）的死亡 -复发后较少进行强化治疗 由于DFS/RFS获益，FOLFOX仍可使用 减少化疗持续时间可提高老年CRC的化疗耐受性 -IDEA（国际辅助化疗持续情况评估）结肠癌前瞻性汇总分析,TITLE,Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting,在III期结肠癌的超高龄患者中辅助化 疗的结果超出临床指南,加利福尼亚癌症中心的27805个结肠癌III期病人的数据,32%是75-85岁 13%是超过85岁 51%接受了化疗 -38% 75-85岁 辅助治疗获益（5年生存率从43%提高到55%） -11% 85岁以上老人 辅助治疗获益（5年生存率从38%提高到43%） 辅助治疗带来的生存获益与年龄无关,TITLE,Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting,辅助化疗对75岁之后被诊断为结肠癌III期患者生存的影响,TITLE,Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting,5489个年龄超过75岁的结肠癌III期患者的数据,奥沙利铂治疗增加3%的总生存获益 接受FOLFOX方案、大于75岁的CRC患者中存在大量门诊不良