课件：雌孕激素及功血.ppt

雌孕激素药物 在功能性子宫出血方面的应用,卵巢产生雌激素,最早的雌激素是从动物卵巢中提取的，因此临床上不可能普遍应用。,卵巢产生的雌激素有二种生理性类型 雌二醇 E2 雌酮 E1,卵巢不直接产生雌三醇， E3是雌激素代谢的产物。,E1 E2,P,E1 E2,P,卵巢不直接产生E3,雌二醇 雌酮 雌三醇,雌二醇 雌酮 雌三醇,雌二醇 雌酮 雌三醇,雌二醇 雌酮 雌三醇,雌二醇 雌酮 雌三醇,雌激素与硫酸或葡萄糖醛酸结合排出体外,卵巢产生孕激素 生理状态下有两种孕激素 孕酮 17羟孕酮,孕酮及17羟孕酮以孕二醇或孕三醇的形式与葡萄糖醛酸结合从尿液中排出。,性激素是甾体激素,苯,性激素是甾体激素,奈,萘,性激素是甾体激素,菲,性激素是甾体激素,环戊烷多氢菲,在不同位置的碳原子上附有不同的化学基团，组成不同的甾体激素,由17个碳原子构成,3,21碳孕甾,1,2,3,4,6,7,8,9,10,11,16,14,12,15,17,5,碳原子的位置用数字表示,13,3,雌甾 有18个碳原子,18,3,雄甾 有19个碳原子,19,3,孕甾 有21个碳原子,20,21,3,甾体结构中如有双键称为烯，例如孕烯,3,没有双键称为孕烷,20,21,3,21碳孕甾,1,2,3,4,6,7,8,9,10,11,16,14,12,15,5,碳原子上有不同的化学基组成不同的甾体激素,13,17,20,21,在生理状态下在不同位置的碳原子上加上下列基团就组成各种不同的激素 羟基 ，醇基 OH 酮基 O 甲基 CH3,生理状态下18碳的雌激素有三种，其他都是雌激素的代谢产物。,CH3,OH,17雌二醇,OH,OH,17雌二醇,OH,OH,17 雌二醇,OH,没有生物活性,OH,简化17雌二醇结构式,OH,OH,O,OH,雌酮,OH,OH,OH,雌三醇,雌二醇的生物效应最强，雌酮的生物效应次之，雌三醇最弱。,卵巢产生的雌激素进入血液中与性激素结合球蛋白（SHBG）及白蛋白结合，与蛋白结合的激素没有生理功能。,只有1%是不结合的，呈游离状态的雌激素有生理功能。,性激素与SHBG结合率（%） 游离 白蛋白 SHBG 雌二醇 1 30 69 睾酮 1 30 69 脱氢表雄酮 4 88 8 雄烯二酮 7 85 8 双氢睾酮 1 71 26,目前的雌激素测定是测定总的雌二醇量，用pg/mL或pmol/L表示。临床上不测定游离雌二醇。,雌二醇单位换算,1pg/ml=3.67pmol/L,1pmol/L=0.272pg/ml （分子量272）,雌激素在细胞内必须与雌激素受体结合才能有生理功能。细胞内有两种雌激素受体。,受体及受体 。,不同的雌激素与受体的结合能力不同，生物活性也因此各异。例如雌二醇与及 受体的结合率都是100%。雌酮分别为60%及37%，雌三醇为14%及21%。结合率越高生物效应越强。,雌激素不仅只作用于生殖系统，对全身的组织都有作用。,不同组织的细胞中及受体的量与比例不同，因此雌激素在不同组织中的表现的功能不同。对生殖系统、心血管系统、神经系统、消化系统及骨骼都有不同的作用。,卵巢每天产生的雌二醇为100-300g。 雌酮为110-260g。 高峰期雌二醇可达450-950g。 雌酮为350-650g。,在月经周期中不同时期卵巢产生的雌激素的量不同，进入血液中其浓度也随之变化。,2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,2,2,4,6,8,10,12,14,16,20,18,E2,pg/ml,miu/ml,200-600pg/mL,100/300pg/mL,25-75pg/mL,2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,2,2,4,6,8,10,12,14,16,20,18,E2,pg/ml,miu/ml,370=1100pmol/L,740-3300pmo/L,90-270pmol/L,3,C O,4孕烯-3，20二酮 孕酮,CH3,O,CH3,CH3,progesterone,3,C O,17羟-4孕烯-3，20二酮 17羟孕酮,CH3,O,CH3,CH3,17-hydroxyprogesterone,OH,孕激素主要由卵巢的黄体产生,卵巢产生孕酮。,在甾体激素生成过程中卵巢也产生17羟孕酮。,3,孕甾 有21个碳原子,3,孕酮,CH3,C O,CH3,CH3,O,为简化CH3可以不写,3,孕酮,C O,O,3,孕酮,C O,O,OH,17羟,每天产生的孕酮为2-30mg,孕激素 排卵前孕酮水平很低，排卵后逐渐升高，黄体期中期孕酮水平最高。应在 15ng/ml 以上。月经前回到最低水平。,2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,2,2,4,6,8,10,12,14,16,20,18,E2,pg/ml,ng/ml,P,1ng/mL,大于15ng/mL,2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,2,2,4,6,8,10,12,14,16,20,18,E2,pg/ml,ng/ml,P,3nmol/L,大于50nmol/L,血液中孕酮水平 排卵前 1ng/ml 黄体期 5-20ng/ml 早孕期 20-30ng/ml 中孕期 50-100ng/ml 晚孕期 100-400ng/ml,孕激素的单位换算 1ng/ml=3.18nmol/L 1nmol/L=0.315ng/ml,(分子量314.5）,妇产科临床常用的性激素药物 雌激素类药物 孕激素类药物 雄激素类药物 其他非甾体性激素药物,在生理状态下卵巢产生的雌激素不足或缺乏，或在某些病理情况下有时需要补充雌激素，因此就需要有雌激素作用的药物。,雌激素类药物可分为三个类型 雌激素原结构不变 雌激素衍生药物 非甾体类雌激素,雌二醇原形药物 雌二醇生物效应最强，但由于吸收后半衰期过短，不能直接应用，必须改变剂型。,雌二醇原形药物 微粒化雌二醇 （Micronized Estrodiol） 每粒1mg ，2mg,肌肉注射后,肌肉注射后,药物制成很小，但大小又不相同的颗粒，外面有一层高分子聚合物。,雌三醇原形药 雌三醇（Estriol） 雌三醇为雌二醇或雌酮的代谢产物，卵巢不产生雌三醇。,雌三醇对子宫内膜的刺激很小，每天口服6-10mg，不需加孕激素保护内膜。,对绝经后妇女的泌尿系统症状有较好的疗效。,雌激素衍生药物 雌激素有天然制剂与许多衍生的药物。下面先介绍常用的衍生的口服雌激素制剂。,OH,OH,雌二醇,OH,OH,雌二醇 衍生的 炔雌醇,OH,OH,雌二醇 衍生的 炔雌醇,C CH3,雌二醇17位炭原子加乙炔基,雌激素衍生药物 炔雌醇加乙炔基后的性能改变,可以口服,强效，每天可以口服的安全剂量为50微克。,在体内乙炔基仍然存在，因此不能认为是生理性的雌二醇在发挥生物效能。,雌激素衍生药物,主要用于避孕，是大多数复合避孕药中的雌激素成分。,由于不是生理性激素。一般不用于HRT，更不能用于助孕技术。,雌激素衍生药物 戊酸雌二醇 口服易于吸收，在体内分解为雌二醇及戊酸，仍以生理性激素雌二醇的形式发挥作用。,OH,OH,戊酸雌二醇,Estradiol valerate,OH,OH,戊酸雌二醇,Estradiol valerate,CH3CH2CH2CH2COOH,O,Estradiol valerate,戊酸雌二醇,OH,O-CHCH2CH2CH2CH3,口服戊酸雌二醇2mg两小时血中水平能达到97.3pg/ml 。,雌激素衍生药 微粒化戊酸雌二醇补佳乐。,补佳乐经微粒化处理后吸收更为均匀。,2h,4h,6h,8h,PG/ML,口服戊酸雌二醇2mg 微粒化雌二醇2mg,补加乐可用于周期治疗常规，代替传统的乙黄周疗。,戊酸雌二醇，每天2mg，21天，最后五天加用甲羟孕酮，每天10mg。,周期疗法适用于,卵巢功能低下性闭经（孕激诱发月经失败）。,垂体功能低下性闭经。,卵巢功能早衰。,补佳乐广泛用于助孕技术,补加乐也可用于治疗功能失调性子宫出血。 退奶 GnRH 治疗过程中的反加治疗。,OH,雌激素衍生药物 在炔雌醇的基础上衍生为雌三醇制剂,炔雌醇16位炭原子加羟基,OH,C CH3,OH,O,雌激素衍生药物 雌二醇 衍生的 尼尔雌醇,3位炭原子加环戊醚基,OH,C CH3,OH,尼尔雌醇，商品名维尼安，17alpha乙炔基环戊醚，是雌三醇的衍生物，长效，可以维持药效2-4周。,用于激素替代治疗，每两周服一次，2mg。 每三个月加用甲羟孕酮50mg。 只有在我国使用。,倍美力是传统的口服雌激素，是多种雌激素的结合雌激素，主要成分是雌酮。由于不完全是生理性激素。多用于周期疗法，HRT，但不用于助孕技术。,苯甲酸雌二醇是国内传统常用的雌激素，不方便的是必须肌肉注射，每支2mg,相当于6mg的戊酸雌二醇。因为很便宜，常用于治疗出血量多的功能性子宫出血。,O,Estradiol valerate,戊酸雌二醇,OH,O- CHCH2CH2CH2CH3,O C,OH,O,Estradiol benzoate,雌激素衍生药物,苯甲酸雌二醇,70年代以前广泛采用的是非甾体雌激素，目前有许多国家已经淘汰，有的国家药典上虽未淘汰但也不再应用。,C,C,CH2,CH2,CH3,CH3,OH,HO,己烯雌芬，乙菧芬,Diethylstilbestral，DES,过去最常用于周期治疗，目前已被戊酸雌二醇或被倍美力替代，注射的黄体酮也被加羟孕酮替代。,C,C,O CH3,O,CL,CH3,CH3,氯烯雌醚，泰舒,chlorotriestrene,国外已经不再使用氯烯雌醚,小结,原形雌激素 雌二醇 雌三醇 天然雌激素 倍美利,合成雌激素,原型改变 戊酸雌二醇 苯甲酸雌二醇 炔雌醇 维尼安,非甾体雌激素 乙菧酚 泰舒滴丸,孕激素类制剂,孕酮 progesterone 孕激素 progestins 孕激素衍生的药物 progestogens,由于口服的需要,人工合成了很多种具有孕激素作用药物.统称为孕激素(progestins）或孕激素类药物（progestogens）。,孕激素或孕激素类药物包括孕酮，但不等于孕酮。,3,C O,17羟4孕烯3，20二酮 孕酮,O,CH3,progesterone,CH3,CH3,3,C O,17羟4孕烯3，20二酮 孕酮,O,progesterone,孕酮(progesterone)是卵巢产生的甾体激素,口服后迅速被肝脏代谢,不能直接作为口服药物,只能注射.,注射10mg孕酮，改为口服需要1000mg。,经过微粒化处理可以口服.保持孕酮的原来的结构.,微粒化孕酮商品,每粒 250mg。用于补充孕激素不足或缺乏。,消各通（Surgestone）,安琪坦（Utrgestan）,17羟孕酮衍生的药物,甲羟孕酮，甲地孕酮,环丙孕酮,醋酸甲羟孕酮 Medroxyprogesterone acetate,每片2mg。多用为激素替代治疗中的补充孕激素。也用以治疗功能性子功出血。对脂质代谢影响较小,3,C O,17羟孕酮,O,OH,17hydroxyprogesterone,3,C O,从17羟孕酮合成甲羟孕酮,O,OH,17hydroxyprogesterone,CH3,3,C O,醋酸甲羟孕酮。普维拉,O,CH3,O-C-CH3,O,Medroxyprogesterone acetate Provera,醋酸甲羟孕酮是最常用的口服孕激素，每天用量一般为4-10mg。对脂质代谢影响较小。,。大剂量制剂（倍恩），每片250毫克，可用于治疗子宫内膜癌或用于晚期癌症的姑息治疗。,3,C O,醋酸甲羟孕酮进一步 衍生为环丙孕酮,O,O-C-CH3,O,Medroxyprogesterone acetate,（ Provera）,CH3,3,C O,环丙孕酮,O,CH3,Cl,O-C-CH3,O,Cyprosterone acetate,H2C,环丙孕酮具有很强的孕激素作用。,环丙孕酮还具有很强的抗雄激素作用。,由睾酮衍生的孕激素,有的孕激素是从睾酮衍生的，化学结构不是孕酮，但有类似孕激素的生理功能。,炔诺酮 就是睾酮衍生药物。,3,19碳雄甾,3,5雄烯3酮，20醇 睾酮,O,OH,3,19去甲基睾酮,O,OH,3,炔诺酮,O,OH,C CH,Norethindrone,3,醋酸炔诺酮,O,O-C-CH3,C CH3,Norethindrone acetate,O,3,醋酸炔诺酮,O,O-C-CH3,C CH3,Norethindrone acetate,O,炔诺酮 19-去甲基乙炔基睾酮商品名“妇康”。,是一号避孕药的孕激素成分。,每片含0.625mg。也常用以治疗功能性子功出血,炔诺酮有很轻微的雄激素样作用，对脂质代谢有些不良影响。因此又进一步合成左炔诺酮。,3,炔诺酮衍生为 左炔诺酮,O,OH,CH2,C CH3,Levonorgestrel,CH3,3,左炔诺酮,O,OH,C CH3,Levonorgestrel,左炔诺酮 ，药效比炔诺酮大一倍。是目前常用于避孕药的孕激素。雄激素的作用很轻微，对脂质代谢影响也更小。,在此基础上衍生出第三代供口服避孕的孕激素。,地索高诺酮 （Desogestrel） 属第三代口服避孕药的孕激素。其特点为雄激素的作用更轻，剂量也更小。,3,地索高诺酮,OH,C CH3,Desogestrel,O,3,地索高诺酮,OH,C CH3,Desogestrel,H2C,是避孕药妈富隆的孕激素成分。,注射用孕激素,商品名狄波-普维拉 每支 150mg。可用为长效避孕针，注射一次可避孕三个月。,甲羟孕酮,Medroxyprogesterone acetate (Depo-provera）,也可用于治疗子宫内膜异位症。年轻妇女患早期子宫内膜癌也可在密切观察下试用。,孕激素的衍生药物不用于保胎,注意！不要忽视,雌激素加孕激素 复合制剂,合成孕激素,炔雌醇,原型 孕酮 原型改变 甲羟孕酮 甲地孕酮 环丙孕酮,原型不是孕激素,睾酮衍生 炔诺酮 18甲基炔诺酮 左炔诺酮 地索高诺酮,避孕药,口服避孕药,复方炔诺酮，一号口服避孕药 炔雌醇0.03mg 炔诺酮0.6mg,复方炔诺酮片 （一号口服避孕药） 炔诺酮0.6mg 炔雌醇0.03mg 片 月经第五天开始服药，每天一片，共服药天。,达英35 炔雌醇 0.035mg 环丙孕酮 2mg 片 月经第一天开始服药，每天一片，共服药天。,妈富隆 炔雌醇0.03mg， 地索高诺酮0.15mg。 片 月经第一天开始服药，每天一片，共服药天。,激素替代治疗 HRT,克龄蒙 戊酸雌二醇2毫克11片，戊酸雌二醇2mg加环丙孕酮1mg, 10片。用于激素替代治疗。,治疗多囊卵巢综合症,最佳选择 达英35,调整月经周期,避孕药，但也是很好的调经药，处理月经过多。周期不正常，效果显著。,达英35、妈富隆及复方炔诺酮都有效。,功能不正常的子宫内膜出血,没有器质性病变的不正常的子宫出血 功能失调性子宫出血,正常的月经期子宫出血是雌激素及孕激素同时低落到最低水平。,2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,2,2,4,6,8,10,12,14,16,20,18,E2,pg/ml,ng/ml,P,1ng/mL,大于15ng/mL,功能失调性子宫出血,在月经周期的过程中子宫内膜可以在增生期或分泌期的基础上发生不正常的出血。出血量可以很多，出血日期可以很长。,在青春期及围绝经期发生的多属无排卵型的子宫出血，在生殖年龄期多属周期正常、有排卵型的子宫出血。习惯统称为功能失调性子宫出血。,体内有雌激素及孕激素的情况下发生的出血 （排卵型或医源性）,1 在周期正常有排卵的情况下月经量过多。,2 雌激素水平不足或低落时可能导致内膜出血，例如排卵期出血。,有的是医源性的，例如 双侧卵巢切除后 放射线破坏,卵巢切除，放射，停用雌激素及孕激素,排卵期出血,体内有雌激素及孕激素,雌激素加孕激素,雌激素,医源性的还包括用小剂量雌激素治疗疾病或含小剂量雌激素的避孕药期间可能引起子宫出血。,口服避孕药预期出血,低剂量雌激素避孕药突破性出血,3 在体内有雌激素及孕激素的情况之下孕激素撤退或不足可能导致内膜出血。,黄体功能障碍 黄体期延长 黄体功能缺陷,黄体期延长，产生孕酮不足,黄体功能缺陷,医源性导致的出血 用孕酮或合成孕激素治疗停药后的出血。 在黄体期切除卵巢或黄体后出血。,分泌期卵巢切除,有内源性雌激素用孕激素停药,在体内有雌激素情况下单只用孕激素治疗。特别是小剂量的孕激素，或只含孕激素的避孕药或药具容易导致出血。,在慢性不排卵的情况下为保护子宫内膜加用孕激素时希望每个周期服药10-14天，但常导致提前出血。每个周期加用5天能在期望的时期内按时出血。,在子宫内膜未受到雌激素的影响，外源性补充足量的孕激素也不可能发生孕激素撤退性字宫出血。,体内只有雌激素，没有孕激素的情况下发生的出血。,长时期只受雌激素影响，无孕激素影响，雌激素低落时可能导致子宫不规则出血。,只受雌激素影响，可能导致非周期性的，在增生期或增生过长子宫内膜的基础上出血。,可能表现为不规则出血，或大量出血。,不排卵，增生期或增生过长子宫内膜出血,功能失调能与子宫出血的有关问题,不排卵型由于子宫内膜的生长不受到孕激素的限制，内膜过度增厚，腺体增多，间质减少。由于缺乏间质的支持，组织脆弱，导致不规则型子宫出血。,由于子宫内膜不是全面同时出血，一个部位愈复后另一部位又发生出血，导致长时期出血。,由于缺乏正常月经周期中的螺旋动脉的松弛,痉挛及栓塞形成，出血量可能很多，只能靠愈复止血。,正常月经期子宫内膜的脱落刺激再生，腺体即开始由基底部生长，内膜上皮从角部及峡部再生。 刮宫使基底层暴露，促进内膜再生，出血停止。,诊断 重在排除其他器质性病变的基础上才能诊断为功能失调性子宫出血。,排除出血是否与妊娠有关 流产 年轻妇女不规则出血，出血量不多，淋漓不断伴有腹痛注意是否有异位妊娠可能 滋养细胞疾病。,注意有无甲状腺疾患、肾上腺疾患或血液病。 注意有无应用激素类药物或其他药物、IUD或已结扎输卵管。,注意病人一般发育情况。,身高，体重、体型及BMI。,详细检查生殖系统，排除宫颈、宫体或内膜疾病。,诊断 诊断性刮宫。 超声及介入超声检查。 宫腔镜检查。 生殖内分泌检查。,诊断性刮宫 增生期子宫内膜 子宫内膜增生过长,诊断性刮宫。 复杂型子宫内膜增生过长 （腺瘤样增生） 不典型增生 子宫内膜癌,诊断性刮宫。 受到孕激素影响的子宫内膜 分泌期子宫内膜 混合性子宫内膜 间质有蜕膜反应,诊断性刮宫。 与妊娠有关的子宫内膜 见到绒毛或变性的绒毛 蜕膜组织,Aria-Stella（A-S）反应,功能性子宫出血的处理,孕激素治疗。,雌激素治疗。,雌激素加孕激素治疗。,其他治疗,雌激素加孕激素治疗,年青妇女，排除妊娠，出血较多，或出血时间较长，不久前诊刮没有不良病变：或不愿诊刮，B超内膜又无异常发现可以先用口服避孕药。,每天二粒，少则1-2天，共7天，一般2-3天可以止血。出血停止以后每天一粒，14天，共服用21天，停药后2-4天时再次出血，量可能较少。是目前较普遍的用法。,也可以在出血停止后即改为每天一粒，总服药21天，停药后再次出血，量可能较少。,达英35每天2粒7天,达英每天1粒14天,达英每天2粒3-4天,达英每天1粒，连前共21天,停药一周，再开始服用避孕药，每天一粒，3-4个月，内膜厚度逐渐变薄。经量也逐渐减少。,可以选用 达英35 环丙孕酮2mg 炔雌醇0.035mg 21片,可以选用 复方炔诺酮片,口服避孕药1号 炔诺酮0.6mg 炔雌醇0.03mg 22片,妈富隆 炔雌醇0.03mg 地索高诺酮 0.15mg 21片,雌激素治疗,青春期女孩、未婚女性、B 超内膜无明显病变或较厚、大量出血、不宜诊刮可以考虑雌激素止血。,已经诊刮确诊为增殖期子宫内膜，再次发生严重出血，用避孕药治疗无效，又不宜再诊刮或反复诊刮，可以用雌激素止血。,雌激素治疗 静脉注射倍美利止血。 一次注射 25mg，静脉或肌肉注射 ，每6小时一次，90%的患者一次或二次即可止血。以后用雌激素及孕激素治疗。,补佳乐可以止血,18mg 止血,12mg 三天,9mg 三天,6mg 三天,4mg 三天,无排卵型功血的处理 补加乐,2mg + MPA 10mg 五天,苯甲酸雌二醇是传统的老药，经济实惠，疗效可靠。但只能肌肉注射，不能口服。,8mg 1-3天 止血,6mg 四天,4mg 四天,2mg 四天,无排卵型功血的处理 苯甲酸雌二醇,2mg qod + MPA 10mg 五-天,以后可以口服避孕药三个月，调整月经周期。 希望受孕以后可以用克罗米芬治疗。,如24小时内出血不止要立即检查有无其他疾病。B超检查宫腔内如有病变，必要时仍需诊刮或宫腔镜检查处理。,孕激素治疗,不排卵性月经失调。,月经过多，频发月经。,子宫内膜增生过长。,月经过多，频发月经。,甲羟孕酮 6-10mg，每日一次，每一个周期用10-14天。,月经过多，频发月经。,甲羟孕酮 每日10毫克。每一个周期5天。,以后可以用口服避孕药控制周期。一般三个月。,若希望受孕应考虑促排卵治疗。,子宫内膜复杂型增生过长或不典型增生过长，宜用孕激素治疗