课件：第七章抗肿瘤药.ppt

第 七 章 抗 肿 瘤 药Antineoplastic Agents,肿瘤的特点：细胞或变异细胞异常增殖，常形成肿块 肿瘤：良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织(不转移) 恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖迅速，能侵入周围组织(转移)，潜在的危险大 治疗方法：手术治疗、放射治疗和药物治疗(化疗),按其作用原理和来源可分为：,生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物有效成分 抗肿瘤金属化合物,1. 生物烷化剂 Bioalkylating Agents,作用机理：在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶类)中含有丰富电子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。 副作用：属于细胞毒类药物，选择性不高，对增生较快的正常细胞同样有抑制作用，毒性大。出现恶心，呕吐、骨髓抑制、脱发等,分类,按化学结构分为： 氮芥类 盐酸氮芥 环磷酰胺 苯丁酸氮芥 美法仑、氮甲 乙撑亚胺类 塞替哌 甲磺酸酯及多元醇类 白消安 亚硝基脲类 卡莫司汀 金属铂类配合物 顺铂 卡铂 三嗪和肼类,氮 芥,烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基 载体部分的改变可以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质,一,发展,芥子气(硫芥) 对淋巴癌有效 对人的毒性太大,分 类,脂肪氮芥：盐酸氮芥 芳香氮芥：苯丁酸氮芥 氨基酸氮芥：美法仑、氮甲 杂环氮芥：环磷酰胺,1.盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride,N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸 主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病,理化性质：,有吸湿性及对皮肤、粘膜有腐蚀性 在水溶液中不稳定，pH7以上分解失活,脂肪类氮芥作用原理(SN2),作用,强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大，抗瘤谱广 选择性差，只对淋巴瘤有效，毒性较大 不能口服 结构改造(降低N电子云密度) 氮原子引入氧：氧氮芥 R进行变换,2.苯丁酸氮芥,芳香氮芥 当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好 主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用其钠盐,芳香类氮芥作用原理,3. 氮甲:,（)-N-甲酰基-对-双(-氯乙基)氨基苯丙氨酸 对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。可口服,4. 环磷酰胺 Cyclophosphamide,P-N,N-双( -氯乙基)氨基-1-氧- 3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 又名：癌得星,合成,理化性质,一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末 ，失去结晶水后即液化 水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用 水溶液(2%)在pH4.06.0时，磷酰胺基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用,代谢：,作用,本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小 有膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关,二. 乙撑亚胺类: 塞替哌 Thiotepa,1,1,1-硫次膦基三氮丙啶 临床主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱，此时效果最好,三. 亚硝基脲类:卡莫司汀 Carmustine,1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲 又名卡氮芥，BCNU 临床用于脑瘤、肺癌和胃肠道肿瘤,四. 甲磺酸酯及多元醇类:白消安,1,4-丁二醇二甲磺酸酯 又名：马利兰 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。 主要不良反应：消化道及骨髓抑制,五. 金属铂类配合物:,1. 顺铂: 2. 卡铂:,1. 顺铂:,(Z)-二氨二氯铂 治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 顺式有效，反式无效,2. 卡铂:,顺二氨络(1,1-环丁烷二羧酸)铂 抗瘤谱与顺铂类似,2. 抗代谢药物 Antimetabolic Agents,作用原理： 通过抑制DNA合成中所需要的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。,抗瘤作用：,抗瘤谱相对烷化剂比较窄，多用于白血病，绒毛上皮瘤。 对某些实体瘤有效。,设计理念,抗代谢物的结构与代谢物很相似，结构作了细微的改变。利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O， NH2或SH代替OH等,分类：,嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物,嘧啶拮抗剂: 1.氟尿嘧啶 Fluorouracil,5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 简称：5-FU,合成,理化性质,在空气中及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液中不稳定,代谢,临床应用,本品抗瘤谱广，对绒毛上皮癌及恶性性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。,2. 盐酸阿糖胞苷:,1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐,吸收、代谢、临床用途,本品口服吸收差，静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果。因为本品进入体内后，迅速被肝的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷。 主要用于治疗急性粒细胞白血病。,二.嘌呤拮抗剂:巯嘌呤,6-嘌呤巯醇一水合物 简称：6-MP 治疗各种急性白血病，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效,三. 叶酸拮抗剂,叶酸 是核酸合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用于抗贫血药 叶酸缺乏时，白细胞减少，叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病,甲氨蝶呤,L-(+)-N-4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲氨基苯甲酰基谷氨酸,简称为MTX，治疗各种急性白血病，绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌，消化道癌等有效 大剂量引起中毒用亚叶酸钙解救,3. 抗肿瘤抗生素,来源： 微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质 作用机理： 直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板的功能。 分类： 多肽类抗生素、蒽醌类抗生素,多肽类: 1. 放线菌素D,用于治疗肾母细胞瘤、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、何杰金氏病、恶性葡萄胎等,2. 博来霉素,又名：争光霉素 主要用于鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌,二. 蒽醌类: 1. 多柔比星,又称阿霉素 是广谱的抗肿瘤药物，临床用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤,2. 盐酸米托蒽醌:,用于治疗晚期乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成份急性非淋巴细胞白血病复发,4. 抗肿瘤的植物有效成份 及其衍生物,一、喜树碱类 羟喜树碱 二、鬼臼生物碱