课件：睾丸生殖细胞肿瘤诊疗.ppt

1,睾丸肿瘤诊断治疗指南 朱志全,2,一、流行病学与病因学,（一）睾丸肿瘤是少见肿瘤，占男性肿瘤的1%1.5%，占泌尿系统肿瘤的5%。其发病率在不同地区、不同种族具有明显的差异。我国发病率为1/10万左右，占男性全部恶性肿瘤的1%2%，占泌尿生殖系统恶性肿瘤的3%9%。 （二）双侧睾丸肿瘤占1%2%。绝大部分病例是生殖细胞肿瘤，占90%95%。生殖细胞肿瘤已经成为1535岁男性最常见的实体肿瘤。,3,危险因素,睾丸肿瘤的发病原因目前尚不十分清楚，根据流行病学分析有多种危险因素。 先天因素： 隐睾或睾丸未降、家族遗传因素、Klinefelter综合征、睾丸女性化综合征、多乳症以及雌激素分泌过量等。 后天因素： 一般认为与损伤、感染、职业和环境因素、营养因素以及母亲在妊娠期应用外源性雌激素过多有关。 基因学研究表明睾丸肿瘤与12号染色体短臂异位有关，P53基因的改变也与睾丸肿瘤的发生具有相关性。,4,生存率,睾丸肿瘤的生存率发生很大的变化，从20世纪60年代的60%65%到90年代的90%以上，睾丸肿瘤的治疗已经成为实体肿瘤综合治疗的成功典范。 睾丸肿瘤治愈率的提高依赖于正确的临床和病理分期，影像学的进展和血清肿瘤标志物检测的改善，手术方法的进步，化疗方案的正确选择，以及放射治疗的进展。,5,二、睾丸肿瘤的分类,根据目前临床应用情况，推荐使用改良的2004年国际卫生组织(WHO)指定的分类标准。 1生殖细胞肿瘤 曲细精管内生殖细胞肿瘤 精原细胞瘤(包括伴有合体滋养细胞层细胞者) 精母细胞型精原细胞瘤(注意精母细胞型精原细胞瘤伴有肉瘤样成分) 胚胎癌 卵黄囊瘤(内胚窦瘤) 绒毛膜上皮癌 畸胎瘤(成熟畸胎瘤、不成熟畸胎瘤以及畸胎瘤伴有恶性成分) 一种以上组织类型肿瘤(混合型)说明各种成分百分比。,6,2性索/性腺间质肿瘤 间质细胞瘤 恶性间质细胞瘤 支持细胞瘤 富含脂质型(lipid-rich variant) 硬化型 大细胞钙化型 恶性支持细胞肿瘤 颗粒细胞瘤 成人型 幼年型 泡膜细胞瘤/纤维细胞瘤 其他性索/性腺间质肿瘤 未完全分化型 混合型 包含生殖细胞和性索/性腺间质的肿瘤(性腺母细胞瘤) 3其他非特异性间质肿瘤 卵巢上皮类型肿瘤 集合管和睾丸网肿瘤 非特异间质肿瘤(良性和恶性),7,三、睾丸肿瘤的分期,有病理检查方为确定TNM的最低要求。否则用Tx、Nx、或Mx表示。 原发肿瘤(T)： pTx 原发肿瘤无法评价(未行睾丸切除则用Tx) pT0 无原发肿瘤的证据(如睾丸瘢痕) pTis 曲细精管内生殖细胞肿瘤(原位癌) pT1 肿瘤局限于睾丸和附睾，不伴有血管/淋巴管浸润，可以浸润睾丸白膜但是无鞘膜侵犯 pT2 肿瘤局限于睾丸和附睾，伴有血管/淋巴管浸润，或者肿瘤通过睾丸白膜侵犯鞘膜 pT3 肿瘤侵犯精索，有或没有血管/淋巴管浸润 pT4 肿瘤侵犯阴囊，有或没有血管/淋巴管浸润,8,临床区域淋巴结(N)：主动脉旁及腔静脉旁淋巴结，在阴囊手术后同侧腹股沟淋巴结也包括在内。邻区淋巴结是指盆腔内淋巴结、纵隔和锁骨上淋巴结。 Nx 区域淋巴结转移情况无法评价 N0 没有区域淋巴结转移 N1 转移淋巴结最大径线2cm N2 转移淋巴结最大径线2 cm，但5cm N3 转移淋巴结5cm 病理区域淋巴结(PN)： pNx 区域淋巴结转移情况无法评价 pN0 没有区域淋巴结转移 pN1 转移淋巴结数5个，且最大径线2cm pN2 单个转移淋巴结，最大径线2 cm，但5cm；或者5个以上5cm的阳性淋巴结；或者存在扩散到淋巴结外的证据 pN3 转移淋巴结5cm,9,远处转移(M)： Mx 远处转移情况无法评价 M0 无远处转移 M1 远处转移 M1a 区域外淋巴结或者肺转移 M1b 其他部位转移 血清肿瘤标志物(S)： Sx 无法评价标志物 S0 标志物水平不高 S1 AFP1000 ng/ml，且HCG5000 IU/L，且LDH正常值上限的1.5倍 S2 AFP100010000 ng/ml，或HCG 500050 000 IU/L，或LDH正常值上限的1.510倍 S3 AFP10000 ng/ml，或HCG50 000 IU/L，或LDH正常值上限的10倍。 AFP =甲胎蛋白，HCG =人绒毛膜促性腺激素，LDH =乳酸脱氢酶,10,为了临床应用方便，AJCC根据以上标准制定了简化分期。 睾丸肿瘤的简化分期 分期 标 准 0 pTis N0 M0 S0 任何pT N0 M0 Sx a pT1 N0 M0 S0 b pT2-4 N0 M0 S0 s 任何pT N0 M0 S1-3 任何pT N1-3 M0 Sx a 任何pT N1 M0 S0-1 b 任何pT N2 M0 S0-1 c 任何pT N3 M0 S0-1 任何pT 任何N M1 Sx a 任何pT 任何N M1a S0-1 b 任何pT N1-3 M0 S2 任何 pT 任何N M1a S2 c 任何pT N1-3 M0 S3 任何pT 任何N M1a S3 任何pT 任何N M1b 任何S,11,睾丸肿瘤预后与肿瘤本身的组织学类型、细胞分化程度、临床及病理分期、肿瘤标志物的水平等有关，同时与所采用的治疗方法密切相关。1997年，国际生殖细胞癌协作组(IGCCCG)根据肿瘤的组织类型，病理分期以及肿瘤标志物的情况，制定出了睾丸肿瘤的预后分期系统，分为预后良好、预后中等以及预后差三个等级。,12,国际生殖细胞癌协作组(IGCCCG)预后因素分期系统 注：该分期系统用于转移性睾丸肿瘤，包括非精原细胞瘤和部分精原细胞瘤,13,四、诊 断,(一) 症状和体征：好发于1535岁，一般表现为患侧阴囊内无痛性肿块 。 体格检查方面除检查双侧阴囊了解肿块特点以及对侧睾丸外，还要进行全身情况检查，以便发现可能存在的远处转移。 (二) 影像学检查 1.超声检查是睾丸肿瘤首选检查。 2.胸部X线检查是最基本的放射学检查。 3.腹部和盆腔CT目前被认为是腹膜后淋巴结转移的最佳检查方法，可以检测到小于2cm的淋巴结。 4.MRI 5.PET(正电子发射计算机断层显像) (三) 血清肿瘤标志物检查 血清肿瘤标志物对诊断、分期和预后有重要作用。 主要包括：甲胎蛋白（AFP）、人绒毛膜促性腺激素(HCG)和乳酸脱氢酶 (LDH)，其中LDH主要用于转移性睾丸肿瘤患者的检查。 血清肿瘤标志物在睾丸肿瘤诊断中具有重要价值，但是肿瘤标志物不升高的患者也不能完全除外存在睾丸肿瘤的可能。,14,(四) 腹股沟探查及根治性睾丸切除术(inguinal exploration and radical orchiectomy)： 任何患者如果怀疑睾丸肿瘤均应进行经腹股沟途径探查。 如果诊断不能明确，可切取可疑部位睾丸组织冰冻活检。对于转移患者也可以在新辅助化疗病情稳定后进行上述根治性睾丸切除术。 目前也有一些保留睾丸组织手术的报道 。 选择保留睾丸组织的手术一定要与患者和家属充分沟通，而且该种治疗方案尚未有大规模病例报道。 虽然经阴囊睾丸穿刺活检在远处转移和生存率方面和根治性睾丸切除术相比没有显著性差异，但是局部复发率明显升高，因此，经阴囊的睾丸穿刺活检一直不被大家所认可。,15,推荐意见,1.症状与体征 对于伴有和不伴有局部和全身症状的睾丸肿瘤患者均应进行局部和全身相关部位体格检查。 2. 影像学检查 睾丸肿瘤患者常规行B超、胸部X线、腹部/盆腔CT检查，怀疑有转移患者进行相应部位的CT检查。有条件地区必要时也可采用MRI和PET检查。 3. 血清肿瘤标志物 睾丸肿瘤患者常规行血清AFP、HCG检查。对于考虑有转移的患者进行LDH检查。PALP（胎盘碱性磷酸酶）可以作为精原细胞瘤检测的一个参考指标。 4. 根治性睾丸切除术 睾丸生殖细胞肿瘤患者均应行腹股沟探查及根治性睾丸切除术，可疑患者在行腹股沟探查术时可进行术中冰冻活检。保留睾丸组织手术必须在与患者及家属充分沟通后在严格适应证下进行，且目前尚处于探索阶段。经阴囊活检一般不予以推荐。,16,五、 期生殖细胞肿瘤的治疗,(一) 期精原细胞瘤的治疗 (二) 期非精原细胞瘤的治疗,17,期精原细胞瘤的治疗,按照最新睾丸肿瘤分期标准，约有15%20期精原细胞瘤病人存在腹膜后亚临床转移性病灶，行根治性睾丸切除术后肿瘤仍有可能复发。复发中位数约12个月，也有在术后5年以上出现复发者。,18,期精原细胞瘤的治疗,严密监测 辅助性放疗 辅助化疗 联合放疗和化疗 腹膜后淋巴结清扫术(retroperitoneal lymph node dissection, RPLND),19,期精原细胞瘤的治疗,推荐意见 1期精原细胞瘤在行根治性睾丸切除术后推荐进行主动脉旁区域或联合同侧髂腹股沟区域的中等剂量(2024Gy)辅助放疗，不推荐预防性纵隔照射。 2单周期卡铂辅助化疗(AUC =7)-卡铂计量=7xGFR+25mg相比辅助放疗亦是合理的选择。 3对于随访依从性好、有相应经济能力的期精原细胞瘤患者，如果患者同意，可在根治性睾丸切除术后进行严密监测。,20,期非精原细胞瘤的治疗,临床期非精原细胞瘤(non-seminoma germ cell tumor，NSGCT)的治疗主要是指对原发肿瘤行根治性睾丸切除术后根据患者具体情况进行腹膜后淋巴结清扫术、辅助化疗(adjuvant chemotherapy)或监测(surveillance)。,21,期非精原细胞瘤的治疗,1.原发肿瘤的治疗 （1) 根治性睾丸切除术 （2) 保留器官手术(organ-preserving surgery) 2. 腹膜后淋巴结清扫术 对临床期的NSGCT患者行RPLND可以对肿瘤进行更加准确的病理分期。 推荐采用保留神经的腹膜后淋巴结清扫术(nerve-sparing retroperitoneal lymph node dissection, NS-RPLND) 3. 辅助化疗 目前多采用以顺铂(Cisplatin, DDP)为中心的联合化疗方案。DDP能与DNA结合并破坏其功能，从而抑制肿瘤细胞内DNA合成达到治疗目的。 临床常用的化疗方案 ：PVB方案 、 BEP方案 、EP方案 、 VIP方案(挽救性治疗方案) 。 4. 监测 2008年EAU和NCCN的睾丸肿瘤诊疗指南中均推荐根据有无血管和淋巴管浸润制定相应的风险适应性治疗方案 。,22,期NSGCT患者根治性睾丸切除术后治疗方案,注: 如血清肿瘤标志物持续升高,即AJCC分期中的Is期，无论有无无血管和淋巴管浸润，需行3疗程BEP或4疗程EP化疗，化疗后监测或行保留神经的RPLND；1 即AJCC分期中的a期；2 即AJCC分期中的b期,23,期非精原细胞瘤的治疗,推荐意见 ： 1期NSGCT的患者首先进行根治性睾丸切除术，术后根据病理有无血管和淋巴管浸润，选择相应的风险适应性治疗方案。睾丸部分切除术的实施应慎重考虑并严格掌握适应证。 2推荐采用保留神经的腹膜后淋巴结清扫术。 3化疗方案目前仍推荐以顺铂为中心的联合化疗方案。首选BEP方案，复发或初次化疗失败的病例采用VIP方案。,24,六、转移性睾丸生殖细胞肿瘤的治疗,(一) A/B期睾丸生殖细胞肿瘤的治疗 (二) c/期睾丸生殖细胞肿瘤的治疗 (三) 转移性睾丸生殖细胞肿瘤再评估及后续治疗 (四) 复发病灶的挽救性治疗 (五) 睾丸肿瘤脑转移的治疗,25,A/B期睾丸生殖细胞肿瘤的治疗,1、A/B期精原细胞瘤的治疗 A/B期精原细胞瘤的标准治疗到目前为止仍然是放射治疗。放射剂量分别是30Gy和36Gy。标准的放射野与期相比，从主动脉旁扩展到同侧的髂血管旁区域。b期放射边界应包括转移淋巴结周围1.01.5cm范围。对于不愿意接受放疗的b期患者可以实施3个疗程BEP或4个疗程的EP化疗。 2、a/b期非精原细胞瘤的治疗 瘤标不升高的a/b期非精原细胞瘤可以选择腹膜后淋巴结清扫术，但是瘤标不升高的非精原细胞瘤非常稀少，包括已分化畸胎瘤或纯胚胎癌。 瘤标升高的a/b期非精原细胞瘤治疗应在34疗程的BEP化疗后实施残留肿瘤切除，大约30%的病人在化疗后不能完全缓解，需要实施残留肿瘤切除；不愿实施基础化疗的患者也可以选择保留神经的腹膜后淋巴结清扫术，术后实施2个疗程的BEP辅助化疗。 基础化疗和腹膜后淋巴结清扫术的副作用和毒性反应是有差别的，但治愈率都可以达到98%。,26,c/期睾丸生殖细胞肿瘤的治疗,c/期转移性生殖细胞肿瘤的基础治疗按照IGCCCG分类不同包括3或4个疗程的BEP联合化疗，该方案已经证实优于PVB方案。 对于预后好的患者，标准治疗包括3个疗程的BEP或4个疗程的EP(针对禁用博来霉素患者)方案。仅在粒细胞 1000/mm3而且发热或血小板 100000/ mm3时考虑暂缓化疗。没有必要预防性给予G-CSF等造血生长因子，但如果化疗时出现感染则推荐在后续疗程中预防性应用。,27,对于预后中等的患者，5年生存率大约是80%，目前资料支持4个疗程BEP化疗方案为标准治疗方案。 预后好和预后中等的患者化疗后行胸部、腹部/盆腔CT扫描和瘤标检查，如未发现残余肿瘤且瘤标正常，后续随访即可；如瘤标正常，但影像学仍发现可疑肿瘤，进一步行PET检查，阴性者随访，阳性者则行活检或补救性化疗或放疗；如无条件行PET检查，以CT为标准，3cm可行随访或手术或放疗，3cm可单纯随访即可。 对于预后差的患者，标准治疗为4个疗程的BEP方案。4个疗程的PEI(顺铂，鬼臼乙叉甙，异环磷酰胺)化疗也有同样的疗效，但毒性反应更大。5年无进展生存率在45%50%之间。瘤标下降缓慢往往提示预后不佳。一项随机试验表明提高化疗剂量对于该组患者无益，但是也有一项前瞻性配对资料又显示提高化疗剂量有可能改善患者预后。,28,转移性睾丸生殖细胞肿瘤再评估及后续治疗,1肿瘤再评估 转移性睾丸生殖细胞肿瘤经过2个疗程化疗后需再次评估，包括影像学检查和肿瘤标志物检测。当肿瘤标志物水平下降且肿瘤稳定或缓解，则继续完成化疗方案，通常为34个疗程。如果肿瘤标志物浓度降低，而转移灶进一步生长，除非有手术禁忌证，则推荐在诱导化疗结束后行肿瘤切除术。 如果2个疗程化疗结束后，肿瘤标志物水平仍持续增高，则采用新的化疗方案。治疗后肿瘤标志物水平稳定，无论是否达到完全缓解均需随访观察。若发现肿瘤标志物浓度明显增高，则需再进行补救性化疗(salvage chemotherapy)。,29,转移性睾丸生殖细胞肿瘤再评估及后续治疗,2残余肿瘤切除 残余的精原细胞瘤是否需要切除主要取决于影像学表现和肿瘤标志物水平。FDG-PET检查对判断是否存在残留精原细胞瘤和病人的预后有重要价值，肿瘤有进展者则需行补救性化疗，必要时可选择手术切除或放疗。 18F-FDG（氟代脱氧葡萄糖）是最常用的PET示踪剂，葡糖糖分子中的一个氢原子（H）被放射性氟（18F）取代以后形成葡萄糖类似物（FDG），它能被细胞摄取却不能被细胞利用，最初18F-FDG主要用于脑功能成像，由于大部分恶性肿瘤细胞具有葡萄糖代谢高的特性，FDG被广泛用于肿瘤显像。 非精原细胞肿瘤有可见残余肿瘤时，即使肿瘤标志物正常，也推荐行外科手术切除（主要转移灶应在化疗结束后46周内切除） 手术对所有病灶的完整切除比术后化疗更重要。,30,转移性睾丸生殖细胞肿瘤再评估及后续治疗,3二次手术后的巩固化疗 如果二次手术切除的组织为坏死或成熟畸胎瘤则无需进一步治疗。对于未能完整切除有活性的肿瘤或切除组织中含有不成熟畸胎瘤的患者可考虑应用以顺铂为基础的2个疗程的辅助化疗。肿块中活性癌组织小于10%并且病灶已完整切除者也不必进行辅助化疗，进一步化疗并不能降低复发率。如果二线、三线化疗后切除的标本中仍存在活性肿瘤，则预后很差，也不再推荐化疗。,31,复发病灶的挽救性治疗,1非手术治疗 (1)精原细胞瘤 1)化学治疗 2)放射治疗 (2)非精原细胞瘤 2手术治疗,32,睾丸肿瘤脑转移的治疗,睾丸肿瘤脑转移通常是全身转移的一部分，单纯脑转移者少见。初次诊断时已有脑转移者长期生存率较低，复发患者出现脑转移预后更差，5年生存率仅2%5%。这类患者首选化疗，联合放疗对该类患者更有益，即使对化疗有完全反应的也推荐联合放疗。对持续存在的孤立性脑转移灶，综合全身情况、原发肿瘤的病理类型和转移灶的部位，也可考虑手术治疗。,33,七、睾丸生殖细胞肿瘤随访,34,期精原细胞瘤的随访,大约75%的精原细胞瘤为期病变，15%20%患者腹膜后有淋巴结影像表现，5%患者有远处转移。复发率波动于1%20%，主要取决于根治性睾丸切除术后治疗的选择。 复发的部位依次为腹主动脉旁淋巴结、纵隔、锁骨上淋巴结以及肺。仅有30%的精原细胞瘤患者复发时有肿瘤标志物阳性反应。,35,1. 期精原细胞瘤放疗后随访 统计显示，术后配合辅助放疗的治愈率可达到97%100%，26年的复发率为0.25%1%。 复发部位主要在横膈上淋巴结、纵隔、肺或骨。少数患者肿瘤会在腹股沟、髂外淋巴结复发。 放疗的副作用包括生精能力减弱、胃肠道症状(消化性溃疡)和继发性肿瘤。50%患者可出现中等度的毒性反应。腹主动脉旁淋巴结放疗后2年内应每3个月临床体检及肿瘤标志物监测，第3年每半年复查一次，以后每年一次直至5年随访结束。每年复查盆腔CT一次(如有临床指征，则根据需求检查)，第5年结束随访前再复查。胸片复查3年内应每年二次，以后每年一次直至随访结束。 2. 期精原细胞瘤化疗后随访 推荐化疗后3年内每年复查胸片2次，5年随访结束前再检查。第一年腹部CT检查2次，以后每年检查一次，如有阴囊侵犯或盆腔手术史，需做盆腔CT检查。临床检查和肿瘤标志物检查的时间为化疗后1个月， 2年内每3个月复查一次，第3年每6个月复查一次，以后每年一次，直至5年随访结束。也有人认为随访应持续到10年。,36,I期精原细胞瘤