课件：弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展.ppt

弥漫大B细胞型淋巴瘤的诊断与治疗 现状和进展,山东省肿瘤医院内科 杨锡贵,Lymphoma according to WHO,MZL + MALT,17%,MCL,6%,DLBCL,30%,LL,1%,BL,3%,HIV/PTL,2%,Unclassified,2%,SLL/CLL,10%,CTCL,1%,FL,21%-35%,ALCL,1%,PTCL,6%,B细胞慢性淋巴细胞白血病,滤胞型淋巴瘤,弥漫性大细胞性淋巴瘤,Burkitt淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,间变型大细胞淋巴瘤,皮肤型T细胞淋巴瘤,T细胞白血病,结外边缘区B细胞淋巴瘤,主要病理类型NHL的地区分布特点,一、流行病学和病因学(1),在欧美国家，DLCBL的发病率约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31%，在亚洲国家占NHL大于40%，而我国的发病率缺乏全国性的确切的统计资料 DLBCL占成人NHL的3040，而在儿童NHL中的比例不足5。国内几组较大宗病例的病理报告中，DLBCL在NHL中占2551%。中国医学科学院肿瘤医院报道的1 125例初治NHL中，DLBCL占327 近几十年来，DLBCL的发病率有所上升，至少部分原因与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染有关。,一、流行病学和病因学(2),DLBCL可发生于任何年龄，但以中老年为多，中位年龄为5070岁。男性略多于女性，男女比例约为1.3:l 近年国内的几组报告的中位年龄为499546岁，男女比例为1.12.0：1 DLBCL的病因尚不明确。免疫缺陷的患者较正常人易发生DLBCL，类风湿性关节炎等自身免疫病患者DLBCL发病率增高。免疫缺陷的DLBCL患者EB病毒的阳性率高于其他DLBCL患者 少数DLBCL系由其他类型淋巴瘤转化而来，如滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病小B细胞淋巴瘤、边缘带B细胞淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。,二、病理学(1),DLBCL的主要病理特征是大的恶性淋巴细胞的弥漫性生长，而正常的淋巴结结构完全消失 大细胞的细胞核大小等于或超过正常巨噬细胞核，或超过正常淋巴细胞的二倍,二、病理学(2),REAL分类和WHO分类中的DLBCL在其他分类系统中分属于不同的类型 即：Rappaport分类中的弥漫组织细胞性、弥漫淋巴细胞性和组织细胞性淋巴瘤； Kiel分类中的中心母细胞、B免疫母细胞、B大细胞间变淋巴瘤； Lukes-collins分类中的大裂滤泡中心细胞、大无裂滤泡中心细胞、B免疫母细胞淋巴瘤； 工作分类中的弥漫大细胞、大细胞免疫母细胞、弥漫大细胞和小细胞混合淋巴瘤。工作分类中的弥漫大细胞淋巴瘤中80%85是DLBCL。,世界卫生组织 (WHO; 1999, 2007),黄色字体的分类是在2007年3月由WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加的。,DLBCL的细胞来源,原发结外：CNS、皮肤、胃、睾丸等,直接发生(de novo) 低度恶性淋巴瘤转化而来,原发结淋巴：,DLBCL临床病理亚型,原发纵隔(胸腺) B细胞淋巴瘤 原发渗出性 淋巴瘤 血管内大B 细胞淋巴瘤,弥漫大B可能的独特亚型与形态学变异型,Plasmablastic lymphoma,ALK positive,Possible distinct entities,Morphological variants,Centroblastic,Immunoblastic,T-cell/histiocytic rich,免疫表型,DLBCL表达B细胞抗原如CDl9、CD20、CD22、CD79。10的DLBCL表达CD5，CDl0的阳性率约为2550，部分病例表达CD43,BCL-2阳性率约为3050，BCL-6阳性率约70 50%70的病例表达表面或胞浆免疫球蛋白，尤其是浆细胞分化的病例胞浆免疫球蛋白常为阳性 CD30阳性主要见于间变大B细胞淋巴瘤，但也偶见于其他亚型 Ki-67增殖指数一般大于40，部分病例可高达90以上,细胞遗传学,根据DLBCL生物学行为与预后可以将其分为多个亚组，表明它仍然是一种异质性的疾病 与其他B细胞来源的NHL相似，大多数DLBCL病例有免疫球蛋白重链和轻链基因的重排，常见可变区的体细胞突变。Bcl-2基因易位，即t(14；18)，在DLBCL中的阳性率为20%30。Bcl -6基因易位的发生率最高可达3040 少数患者存在c-myc基因重排 推测DLBCL中恶性淋巴细胞的来源为生发中心细胞或生发中心后细胞。,三、发病机制1,DLBCL同其他恶性肿瘤一样，发病机制是复杂的多步骤过程，在这一过程中，多基因病变逐渐累积，形成恶性克隆 DLBCL是一种异质性很强的病症，发病机制错综复杂，涉及染色体易位、异常体细胞高频突变、基因扩增、缺失和突变等各个方面。,三、发病机制2,根据基因表达谱将DLBCL分为三种组织学不易区分的分子亚型 活化B细胞样(activated Bcelllike，ABC) 生发中心B细胞样(germinal centreBcelllike，GCB） 和原发性纵隔B细胞淋巴瘤（primary mediastinal B-cell lymphoma，PMBL） 这些亚型在基因表达上存在不同，由不同阶段的B细胞产生明显的分化产生。 不同的基因变异表达表明恶性程度不同 三种亚型在临床表现，化疗有效率和对靶向治疗的反应等方面存在差异。基于以上原因，我们将每种亚型都视为单独的肿瘤。,A suite of transcription factors shapes the phenotype of the germinal-center B cell (Fig. 1).,一系列转录因子使生发中心B细胞表型成型 示意图,三、发病机制3,GCB淋巴瘤表达成千上百的定义生发中心B细胞的基因,恶性克隆细胞持续进行体细胞超突变.并且这些细胞经常发生IgH 种类转变 相反，ABC淋巴瘤具有浆细胞的表达过程，包括免疫球蛋白分泌的主要调控者转录因子。 NF-B信号途径的的结构性激活能引起ABC淋巴瘤表达转录因子IRF4，这可能会推动它们向浆细胞分化。 但是，ABC淋巴瘤需要由Blimp-1导致的基因损伤来全面阻止向浆细胞的分化,三、发病机制4,阻止分化似乎是ABC淋巴瘤发病机制中非常重要的一个早期步骤，但是前体细胞的本质还不清楚。 这些淋巴瘤含有大量的AID，并且它们IgH基因高度突变绝大多数的ABC淋巴瘤不经历类别转换重组，并且表达IgM，这与多数正常生发中心B细胞和GCB淋巴瘤不同 它们可能起源于IgM阳性的后生发中心记忆细胞或者起源于能够表达AID的前生发中心B细胞。,三、发病机制5,第三种亚型，PMBL是一种发生于纵隔的弥漫性大B细胞淋巴瘤 主要发生于青年女性（3035岁）。 这种肿瘤常含有胸腺细胞残留，所以推断该肿瘤可能起源于一种少见的胸腺B细胞。 尽管ABC和GCB淋巴瘤可以将肿瘤细胞种植在胃肠道和骨髓，PMBL可以直接蔓延至邻近的胸腺组织 仅靠临床特点难以将PMBL与其他亚型区别开来，但是基因表达分析加以鉴别。 PMBL基因表达的标记中含一种与霍奇金淋巴瘤有关的分子。霍奇金淋巴瘤可能也是起源于胸腺B细胞。但是，这两种淋巴瘤不同之处在于PMBL一般表达成熟B细胞的基因，而霍奇金淋巴瘤不表达。,四、PET-CT在DLBCL诊断中的应用价值(1),多数研究PET-CT对淋巴瘤的诊断分期价值的文章为回顾性研究。 而通常对于PET扫描的结果分析不是盲目的，核医学专家必须参考其他影像学结果来判定PET结果，可以减少结果偏差。 PET扫描对于淋巴瘤特别是DLBCL的诊断价值有显著意义。 到目前为止各个发表的研究均提示PET-CT扫描对淋巴瘤分期有较大优势 但是PET扫描对于有较高放射性同位素摄取的颈部肌肉组织有误导作用，表现为单侧和局灶性病变(例如胸锁乳突肌头部)，或者将锁骨上淋巴结和胸淋巴结误认为是淋巴瘤病灶,四、PET-CT在DLBCL诊断中的应用价值(2),大量的研究已经证实PET或PET-CT在DLBCL一线、挽救或大剂量化疗结束时疗效评价的价值。 Zijlstra等的Meta分析显示FDGPET在一线治疗结束后检测DLBCL残留病灶的敏感性和特异性分别是72 (95CI，61 82)和100 (95CI，97 100)。 在这种情况下，PET的价值在于在病人治疗后没有任何其它临床或生化的疾病证据的情况下，鉴别活性肿瘤和残留灶坏死或纤维化的能力。 传统解剖成像模式通常无法对其进行鉴别，因为这些组织的形态学特征通常不能区分。然而，残留灶PET假阳性的发现也可见到。,1例NHL 弥漫大B 治疗前,治疗后,五、诊断和分期(1),DLBCL的诊断依赖病理 与其他类型的淋巴瘤一样，临床医师需要结合患者的症状体征，考虑到淋巴瘤或类似疾病的诊断，然后进行病理学或细胞学检查 推荐进行淋巴结活检或结外组织活检，而穿刺细胞学检查是不够的，因为后者不能提供完整的淋巴结结构，诊断意义有限 必要时须重复活检以保证诊断的准确性 病理诊断除依据形态学外，还应注意免疫表型，必要时须分子遗传学检测。常用的免疫组化标志包括CD20、CD3、CDl0、Bcl-6、Bcl-2、Ki-67和CD5等。,五、诊断和分期(2),DLBCL的分期系统采用改良的Ann Arbor分期。这一分期系统最早借用自霍奇金淋巴瘤，尽管之后进行了改良，但对于非霍奇金淋巴瘤的预后判断及治疗选择的准确程度仍不尽理想 作为肿瘤诊断的普遍规律，大多数肿瘤的分期是判断预后的决定性因素，同一期别的患者具有相对一致的预后，分期有助于不同治疗中心或不同治疗方法之间临床疗效的比较 但对DLBCL来说，分期只是判断预后的多种重要因素之一。这一现象体现在侵袭性淋巴瘤的国际预后指数(internationalprognostic index，IPI)中,五、诊断和分期(3),IPI的定义是基于研究中确定的5个独立影响预后的因素，建立了一个预后判断系统 这5个独立影响预后的因素分别为年龄、分期、结外累及部位的数目、行为状态ECOG评分、血清LDH水平；年龄60岁、分期期、结外累及部位的数目l、行为状态ECOG评分2、血清LDH水平正常上限为不良因素 根据不良预后因素的数目可以把侵袭性淋巴瘤患者分为低危(1ow risk)、低中危(1ow in-termediate risk)、高中危(high intermediate risk)、高危(high risk)4个组，,弥漫大B细胞淋巴瘤 (IPI),年龄调整IPI (aaIPI) 低危 0 低中危 1 高中危 2 高危 3,IPI：低危 0-1 低中危 2 高中危 3 高危 4-5,所有患者：危险因素 年龄60 LDH1正常值 PS 24 或 结外累及1个部位,年龄调整IPI (aaIPI) : 患者60 危险因素 或 PS 2-4 LDH1正常值,Survival according to risk group defined by the International Prognostic Index,IPI limitations Evolution of subsets of patients not well predicted Little insight into the biology of the disease,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329:987994.,Low risk Low intermediate risk High intermediate risk High risk,Time (years),Proportion (%),0,25,50,75,100,0,2,4,8,6,10,Overall survival,(n = 2,031),根据肿瘤细胞来源不同的预后分组,DNA 芯片用于化疗后患者的预后评估,Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.,Activated B-celllike,Type 3,Germinal-center B-celllike,Overall survival (years),Probability,0,2,4,6,8,10,1.0,0.5,0.0,High,Level of gene expression,Low,DLBCL的治疗,六、,侵袭性NHL治疗进展,DLBCL的治疗策略,早期DLBCL淋巴瘤的治疗,传统上，放疗作为I/II期DLBCL的标准治疗 其后，放化疗与单纯化疗都用于早期DLBCL的治疗 现代：利妥昔单抗加入联合化疗加或不加放疗用于早期DLBCL的治疗,CHOP联合放疗治疗早期DLBCL,Glick J et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1995:391. Miller TP et al. N Engl J Med. 1998;339:21-26. Horning S et al. Blood. 2001;98:724a. Abstract 3023. Fillet G et al. Blood. 2002;100:92a. Abstract.,ECOG 试验 (Glick J 等；Horning S 等),I期巨块型和II期 CHOP (6-8个周期) 达完全缓解的患者，接受放射治疗(RT) vs CHOP治疗 10年时， CHOP-RT组的 DFS (无病生存) 和TTP (至进展时间) 更佳，但两治疗组的疾病特异性生存率均为 81%,SWOG 试验 (Miller TP等),I 和II期，非巨块型 CHOP (3 个周期) + RT vs CHOP (8 个周期) 9年时， CHOP-RT组的 DFS and TTP更佳 ，且毒性更低，但OS (总体生存) 相似,GELA 试验 (Fillet G等),老年，IPI = 0 CHOP (4 个周期) + RT vs CHOP CR、5年EFS或5年OS均无改善,R,CHOP x 4,CHOP x 4 + RT,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,Years,Survival (%),CHOP x 4 (n = 277),CHOP x 4 + RT (n = 299),P = 0.6 Median follow-up: 6.6 years,The LNH93-4 study: Overall survival,Fillet G, et al. ASH 2005; Abstract accepted.,pts 60 y; aa-IPI 0,R-CHOP治疗早期DLBCL根据,短程R-CHOP+IFRT (受累区域放射治疗) 的SWOG 0014初步研究 根据晚期疾病的结果，已达成共识，在CHOP中加用利妥昔单抗是对已公布数据的合理延伸,组织学呈侵袭性的局限性病变： 与历史资料比较,SWOG 0014,无进展生存 SWOG-0014,登记后年数,风险例数 复发或死亡 2年估计值 S0014 62 6 94%,组织学呈侵袭性的局限性病变：结论,CHOP (3) + 放疗中加入利妥昔单抗 改善最初2年的预后 降低复发 降低死亡 不增加毒性 值得进一步研究,SWOG 0014,中晚期DLBCL治疗,传统化疗方案,第一代 C-MOPP CHOP BACOP COMLA CAP-BOP 第二代 m-BACOD ProMACE/MOPP,第三代 ProMACE-CytaBOM MACOP-B COP-BLAM III 第四代 ACVBP HyperCVAD CHOEP CHOP-14 CHOEP-14,不同化疗方案的疗效比较,100 80 60 40 20 0,0 5 10 15,CHOP MACOP-B ProMACE-CytaBOM m-BACOD,Years,Fisher. N Engl J Med 1993;328:10026,Overall survival (%),Milpied N, et al. New Engl J Med 2004; 350:12871295 updated.,IPI 2: n = 101,Benefit of high-dose therapy/ASCR in first CR,100,80,60,40,20,0,70,60,50,40,30,20,10,0,Months,Event-free survival,P = 0.002,BEAM + auto: n = 55,CHOP: n = 46,56%,27%,Haioun C, et al. J Clin Oncol 2000; 18:30253030.,Months,DFS,P = 0.02,0,20,40,60,80,100,0,24,48,72,96,120,144,% survival,100,Induction phase ACVBP: 4 cycles,CR,Sequential consolidation MTX / IFM- VP16 / L-Aspa / Ara-C,MTX / CBV + auto,RANDOM I ZAT I ON,IPI 23: n = 236,Benefit of high-dose therapy/auto in first CR,OS,P = 0.04,0,20,40,60,80,0,24,48,72,96,120,144,Months,ACVBP + sequential consolidation,10 12 14 16 18 20 22 26,Weeks,ACVBP,RESPONSE,RESPONSE,0 2(3) 4(6) 6(9),MTX 3 g/m,Ara-C S.C 100 mg/m/d x 4d,I II III IV,CONSOLIDATION,INDUCTION,Doxorubicin 75 mg/m d1 Cyclophosphamide 1200 mg/m d1 Vindesine 2 mg/m d1, d5 Bleomycin 10 mg d1, d5 Prednisone 60 mg/m d1 to d5 MTX intra-thecal 15 mg d2 G-CSF 5 g/kg d6 to d13,Doxorubicin 50 mg/m Cyclophosphamide 750 mg/m Vincristine 1.4 mg/m Prednisone 60 mg/m,8 cycles, d1 = d21,Standard CHOP,IFM 1500 mg/m VP16 300 mg/m,Tilly H, et al. Blood 2003; 102:42844289.,ACVBP regimen vs CHOP in advanced aggressive lymphoma,ACVBP,CHOP,P = 0.03,0,3,6,6,0,3,9,12,13,15,17,18,19,21,23,25,27,9,15,21,ACVBP,CHOP,MTX,IFM - VP16,ARA-C,Week,Week,ACVBP,CHOP,P = 0.005,OS,DFS,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,Years,% survival,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,Years,% survival,n = 635; 6169 years aa-IPI 1 = 35% aa-IPI 2 = 43% aa-IPI 3 = 23%,Tilly H, et al. Blood 2003; 102:42844289.,The LNH93-1 study: Overall survival,All patients n = 647,CHOP + radiotherapy n = 329,OS (%),0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,Years after randomization,ACVBP n = 318,P = 0.001 Median follow-up: 7.7 years,Reyes F, et al. New Engl J Med 2005; 352:11971205.,Non-bulky patients n = 574,CHOP + radiotherapy n = 288,ACVBP n = 286,P = 0.01 Median follow-up: 7.7 years,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,Years after randomization,pts 61 y; aa-IPI 0,年轻低危DLBCL患者的治疗,CHOP-21,NHL-B-1 临床研究：试验设计,随机 2x2 变量因子 研究设计 N=710,6 x CHOP-21 + 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOEP-21 + 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOP-14 + 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOEP-14 + 36 Gy (Bulk, E),DSHNHL 09-19-00,LDH正常,年轻低危DLBCL的NHL-B-1研究 CHOP vs. CHOEP 无失败时间 (TTF)比较,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0.0,月,Pfreundschuh et al., Blood 2004, 104: 626-633,CHOEP-21,CHOP-21,(n=362),(n=348),p=0.004,概率,显示CHOEP方案优于CHOP,6 CHOP样 + 利妥昔单抗 3040 Gy* (n=413),R A N D O M I Z E,初治CD20+ DLBCL 年龄 18-60 y, II-IV期或 伴有巨块 的 I 期 IPI 0 or 1 (N=824),MInT 临床研究,6 CHOP样 30-40 Gy* (n=410),*RT given to bulky or EN sites. Updated from Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:48a. Abstract 157.,MInT 研究: CHOP样 vs R-CHOP样方案 治疗 60岁DLBCL患者,此项分析对比了 CHOP 和CHOEP方案的患者, 因此, MACOP-B 和 PMitCEBO 方案的患者没有包括在研究之内.,Pfreundschuh et al. JCO 23: 567s, 2005 (abst 6529).,* p=0.001,* p0.000 00005,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),* 可评估患者,CHOP类方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究),缓解率,MInT trial: Time to treatment failure,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,Time to treatment failure,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,80% R-Chemo,61% Chemo,P 0.0001 median follow-up: 22 months,CR + CRu = 86% CR + CRu = 68%,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157.,Months,MInT trial: Overall survival,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157.,Lymphoma-associated deaths: Chemo: 42 R-Chemo: 13,R-Chemo,Chemo,95%,86%,P 0.0002 median observation time: 23 months,Time to treatment failure,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,Months,MInT 临床研究结果,Pfreundschuh et al. JCO 23: 567s, 2005 (abst 6529).,2年TTF,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,CHOP类方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究),美罗华CHOP治疗初治年轻低危DLBCL 显示生存益处: 不增加化疗毒性 6疗程美罗华CHOP成为标准方案,小 结,0,20,40,0,1,2,3,4,CHOP-21 (1975-2001),CHOEP-21 (2001-2003),R-CHOP-21 (2005),% 生存,月,年轻低危DLBCL的一线治疗的方案演进从CHOEP-21到 R-CHOP-21 MInT研究,结 论,CHOEP较CHOP有更好的EFS 加用美罗华后CHOEP的优势消失 基于毒性反应，R-CHOP为更佳 6周期R-CHOP推荐用于以后的研究,对于年轻预后良好患者,老年DLBCL患者的治疗演进,CHOP-21,特殊措施: 正式疗程前的治疗,老年侵袭性淋巴瘤,正式疗程前的治疗: Vincristin 1 mg i.v. Day 7 Prednisone 100 mg p.o. Days 7 to 1 效果: 改善一般状况 防止肿瘤溶解综合征,老年侵袭性淋巴瘤,采用Prephase Therapy*前后的治疗相关死亡率,% therapy-associated deaths,* DSHNHL NHL-B2 Trial,月,56 %,42 %,69 %,49 %,CHOP-14 vs. CHOP-21 p 0.001,NHL-B-2研究（DSHNHL） CHOP-14 vs. CHOP-21 (老年DLBCL) 总生存时间 (OS),n = 689 6 cycles Aa-IPI 01: 76%,0,20,40,60,80,100,CHOEP-21,CHOP-21,CHOEP-14,CHOP-14,Relative risk CHOP-14 vs CHOP-21 = 0.58 (P 0.001),10,0,20,30,40,50,Months,Overall survival,CHOP-14 compared with CHOP21 in elderly patients,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:634641.,60,GELA 98.5 study: CHOP compared with CHOP + rituximab,Cyclophosphamide 750 mg/m Doxorubicine 50 mg/m Vincristine 1.4 mg/m Prednisone 40 mg/m/d x 5 d,8 cycles at 3 week interval,CHOP plus rituximab 375 mg/m,n = 399 DLBCL, untreated 6080 years, stage IIIV, PS: 02 Aa-IPI 01: 40% Aa-IPI 23: 60%,Coiffier B, et al. New Engl J Med 2002; 346:235242.,GELA LNH 98.5 study at 5-year median follow-up,0,1,2,3,4,5,6,Years,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,EFS,OS,R-CHOP,CHOP,R-CHOP,CHOP,Median: 3.8 years vs 1.1 years P = 0.00002,Median: not reached vs 3.1 years P = 0.007,Years,0,1,2,3,4,5,6,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Feugier P, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:41174126.,Probability,GELA LNH 98.5 study at 5-year median follow-up,0,1,2,3,4,5,6,Years,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,EFS,OS,R-CHOP,CHOP,R-CHOP,CHOP,Median: 3.8 years vs 1.1 years P = 0.00002,Median: not reached vs 3.1 years P = 0.007,Years,0,1,2,3,4,5,6,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Feugier P, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:41174126.,Probability,0,1,2,3,4,5,6,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,1,2,3,4,5,6,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,GELA LNH 98.5 study at 5-year EFS according to aa-IPI score,Low-risk patients,High-risk patients,R-CHOP,CHOP,R-CHOP,CHOP,Years,Years,P = 0.0008,P = 0.004,Feugier P, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:41174126.,0.0,Probability,CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL (LNH98-5研究),Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,美罗华CHOP治疗初治老年DLBCL 显示生存益处 不增加化疗毒性 8疗程美罗华CHOP成为标准方案,小 结,DSHNHL 19992001 RICOVER 60: Trial design,RANDOMIZATION 2 x 2 factorial design 6180 years,pts 60 y,0,10,20,30,40,50,60,70,80,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,1: 6 x CHOP 14,(n=307),2: 8 x CHOP 14,(n=305),3: 6 x R-CHOP 14,(n=306),4: 8 x R-CHOP 14,(n=304),1, 2: p=0.616,1, 3: p0.001,1, 4: p=0.001,3, 4: p=0.317,Months,Proportion,RICOVER-60 - Progression-free Survival -,3-year rates: 73.4% 68.8% 56.9% 56.9%,8x CHOP 14,6x CHOP 14,8x R - 6x CHOP 14,Pfreundschuh et al., Lancet Oncol. (2008),8x R - 8x CHOP 14,R-CHOP 作为老年晚期 DLBCL 治疗的 类证据,GELA, ECOG/CALGB, HOVON： CHOP 14 vs R-CHOP 14 RICOVER 60：随 机2 x 2 因子设计 ，6CHOP14 6RCHOP14 8CHOP14 8RCHOP14,DLBCL利妥昔单抗 维持治疗,小 结,R-CHOP-21 仍然是老年的标准治疗方案 R-CHOP-14 代替R-CHOP-21成为标准治疗方案仍需探索 维持治疗适合于诱导方案未用美罗华者 经济不能选择美罗华的老年患者CHOP14是合适的选择，需慎重。,年轻高危患者的治疗,1. 应用试验性药物 2. 增加化疗密度或强度的化疗方案联合 美罗华的研究尚在进行中 3. 干细胞移植,HDT-ASCT作为一线治疗 用于预后不良的侵袭性NHL,治 疗 方 案,EFS结果,高中危患者EFS,高中危患者 OS,结 论,HDT-ASCT作为一线方案治疗高中危的侵袭性NHL明显优于CHOP CHOP方案将不再是治疗高中危的侵袭性NHL的标准治疗方案。,复发/难治性DLBCL的解救治疗,DLBCL一线化疗后的结果,5%10%为原发耐药 5%15%仅获得部分缓解 (PR) 20%在完全缓解 (CR) 后复发 根据IPI，30%的低危和60%的高危患者需要接受 解救治疗 需要更好的一线化疗和解救治疗方案 需要个体化治疗,复发/难治的DLBCL治疗策略,PARMA研究： HDC/ABMT治疗化疗敏感的复发DLBCL,2周期DHAP (n=215),4周期DHAP放疗 (n=54),BEAC+ABMT+放疗 (n=55),随 机 化,CR/PR （n=109）,Relapsed intermediate and high-grade (Working Formulation) No bone marrow (BM) or central nervous system (CNS) involvement,Philip T, et al. N Engl J Med 1995;333;1540 & ASCO 1998:17:16a,EVENT FREE SURVIVAL ACCORDING TO TREATMENT PARMA STUDY - MEDIAN FOLLOW-UP : 8.3 yrs,p = 0.002,Transplantation (N = 55),41%,13%,Conventional treatment,(N = 54),% Event-free survival,Months after randomization,Philip T, et al. N Engl J Med 1995;333:15405,PARMA研究结论： 干细胞移植组的预后显著更优,对于复发病人挽救诱导治疗后 1. 与常规化疗相比，HDT/ABMT能够延长化疗敏感的复发DLBCL的EFS和OS 2. HDT/ABMT可作为化疗敏感复发患者的首选治疗,在一线化疗失败后， ASCT是复发难治DLBCL首选治疗 在Parma研究中，ASCT的8年无事件生存率为41%，而传统组为13%,诱导化疗,各种二线方案的选择？,Second-line therapy for aggressive NHL,Ideal second-line therapy provides effective cytoredu