课件：CONKO-005研究报告.ppt

CONKO-005 研究报告1: 一项在R0手术后的胰腺癌患者采用吉西他滨对比吉西他滨联合厄洛替尼作为辅助化疗的多中心随机III期临床研究,1.CONKO-005: Adjuvant Chemotherapy With Gemcitabine Plus Erlotinib Versus Gemcitabine Alone in Patients After R0 Resection of Pancreatic Cancer: A Multicenter Randomized Phase III Trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 35, 3330-3337 (2017).,CONKO-005研究背景,目前胰腺癌手术切除仍然是治愈的唯一机会，在诊断时只有约20的患者可切除。即使是根治性手术预后仍然很差：高达90的患者复发。 采用吉西他滨进行术后辅助化疗使患者的5年生存率提高了1倍（20.7% vs 10.4% ）CONKO-0012 厄洛替尼是针对表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂 ，与吉西他滨联合使用对比单药吉西他滨延长了进展期胰腺癌的总生存（ 6.24 个月 vs 5.91个月 ）3。,2.Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial. Jama 310, 1473-1481 (2013). 3.Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 25, 1960-1966 (2007).,CONKO-005研究目的,CONKO-001的进一步研究。 确定皮疹的发生在治疗中的重要作用,CONKO-005研究的设计,GemErlo (n=219) Gem1,000 mg/m2 Erlo po.100 mg qd. q4w,R,Gem(n=217) Gem1,000 mg/m2 q4w,研究终点 无病生存（DFS） 次要终点 总生存（OS） 生存率与皮疹等级的关系,德国、多中心、随机、开放III期临床研究,436 位胰腺癌R0术后患者,患者的人口统计学以及基线特征,一、毒性分析,二、有效性分析,中位随访54个月，在219例接受GemErlo治疗的患者中，有177例（80.8）复发，在217例接受Gem治疗的患者中有184例(84.8%）。 复发的361例患者中有317例可以评估复发的类型：单个局部复发在GemErlo组有24%，在Gem组有18; 远处转移有或没有局部复发在GemErlo组有76%，在Gem组有82（没有统计学显着差异; P = .22）。 远处复发的主要部位是肝脏（ GemErlo组31， Gem组33）。,三、主要研究终点: DFS（无病生存）,两组差异无统计学意义 中位DFS ：11.4个月 GemErlo ：11.4个月 Gem ：11.4个月 （P = 0.26 ）,四、次要研究终点: OS（总生存）,两组差异无统计学意义 中位DFS ：26.6个月 GemErlo ：24.5个月 Gem ：26.5个月 (P=0.61),五、分层分析,肿瘤大小(T1/2 vs. T3/4) 淋巴结转移(N0 vs. N+), 分期 (grade 1 to 2 vs. grade 3), 卡氏评分(90% to 100% vs. 90%), 研究中心(randomly assigned patients 12 vs.12) 以上对于生存率的影响都无差异。,六、分层分析：皮疹,GemErlo组与治疗相关性皮疹等级在DFS和OS上无差异。,七、分层分析：CA199值,共计336例患者的CA199100 kU/L（ GemErlo 组167人；Gem组169人） 中位DFS 12.2个月 vs 13.1个月（P=0.626 ) 中位OS 27.6个月 vs 30.1个月（P=0.849 ) Fifty-four patients with postoperatively increased CA 19-9 had a significantly reduced median DFS and OS (p =0.001); this effect was comparable in both arms 有54例术后CA199升高的患者在DFS与OS上有明显的减少,这个结果在两组中相当。,(A) Disease-free survival and (B)overall survival for different CA 19-9 levels after surgery,七、分层分析：化疗开始时间,Patients who started adjuvant chemotherapy within 6 weeks versus later than 6 weeks ( 42 days v . 42 days) had a significantly worse DFS with 10.9 months (95% CI, 9.4 to 12.4 months) versus 12.2 months (95% CI, 9.6 to 14.7 months; P = .026). This effect was not translated into an increase in OS: 27.3 months (95% CI, 24.3 to 30.2 months) versus 24.3 months (95% CI, 20.2 to 28.5 months; P = .94). 术后辅助化疗开始时间小于6周对比大于6周的患者DFS在两组中分别为10.9个月、12.2个月（ P = .026 ），差异有统计学意义，但这种差异在OS上并没有看到相应的提高：OS分别为27.3个月、24.3个月（ P = .94 ）。,结论,对于R0术后的胰腺癌患者，使用吉西他滨联合厄洛替尼对比吉西他滨单药行辅助化疗，在减少复发及延长DFS、提高5年生存率上没有区别。 术后CA199100kU/L的患者总生存期达30个月，较CONKO-0014研究的中位生存期21.7 个月及ESPAC-35研究的23.2个月有提高，而术后CA199100kU/L的患者明显预后更差。 辅助化疗的开始时间大于手术后6周DFS更长。,4.Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial. Jama 310, 1473-1481 (2013). 5.Effect of adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid or gemcitabine vs observation on survival in patients with resected periampullary adenocarcinoma: the ESPAC-3 periampullary cancer randomized trial. Jama 308, 147-156 (2012).,结论,化疗相关性皮疹的发生及严重性对生存无影响。 The observation that EGFR inhibition is effective in metastatic disease but not in the adjuvant setting was also made in stage II and III colorectal cancer6. The rate of secondary resectability was only approxi-mately 5%, which supports the hypothesis that the major effect of EGFR inhibition in PDAC is prevention of metastatic spread and not local tumor control. In the CONKO-005 trial, recurrence with metastatic disease occurred in 76% of the patients in the GemErlo arm com-pared with 82% of the patients in the Gem arm; this effect was not statistically significant. 。,6.Biologic therapies in colorectal cancer: indications and contraindications. American Society of Clinical Oncology educational book. American Society of Clinical Oncology. Meeting, e197-206 (2015).,胰腺癌辅助化疗相关研究,2002年：ESPAC-1奠定了5-FU/LV在胰腺癌中的地位。 2012年：ESPAC-3研究表明，术后辅助吉西他滨较5-FU/LV在OS上没有延长。 2013年：CONKO-001研究表明，术后辅助吉西他滨治疗较观察组可显著延长患者的DFS(13.4 vs. 6.7个月)，提高5年生存率和10年生存率（20.7% vs.10.4%;12.2% vs. 7.7%）。该研究开启了吉西他滨在术后辅助治疗的重要作用。 2016年：JASPAC-01研究将吉西他滨与S-1对比，后者的5年总生存率显著增加（24.4% vs. 44.1%）。 2017年：ESPAC-4研究显示胰腺癌术后辅助治疗使用吉西他滨联合卡培他滨对比吉西他滨单药OS显著延长（28.0个月vs. 25.5个月）。,问题,对于术后辅助治疗进