课件：狼疮肾的治疗.ppt

狼疮性肾炎的诊治,石家庄市医院 肾内科,系统性红斑狼疮可累及全身各组织器官，其中以肾脏受累最为常见。约80%的SLE患者可出现肾脏受累的临床表现，如做肾活检则几乎100%的患者均有不同程度的肾脏病理变化。SLE患者发生蛋白尿或/和血尿，可诊断为狼疮肾炎。肾脏病变的严重程度是直接影响SLE愈后的重要因素，肾损害和进行性肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。,肾脏损伤是系统性红斑狼疮最常见及最严重的临床表现之一。 狼疮性肾炎在狼疮中的发病率为2965%， 年龄 性别 种族 病程,临床狼疮性肾炎的发生率与病程长短有关。 确诊SLE时，临床LN为24.24%； 半年后为42.42%； 一年为61.29%； 二年时为72.4%； 四年时高达92.31%。 可见SLE患者若不在早期死於肾外疾患，绝大多数病例最终都会发生狼疮性肾炎,病因和发病机制,SLE病因及发病机制尚不甚明了。大多数患者的发病可能是由于在某些环境因素（病毒感染、紫外线照射、药物等）或/性激素（主要为雌激素）作用下，具有一定遗传素质的人群发生了异常的免疫应答，持续产生致病性自身抗体和免疫复合物，最终导致本病的发生。,病理,本病的主要病理改变为炎症反应和血管异常。 最新的2003年WHO将狼疮性肾炎分为六型： 1、轻微病变型 2、系膜病变型 3、局灶增殖型 4、弥漫增殖型 5、膜型 6、硬化型,狼疮性肾炎的病理特点,多样性： 不同病人病理表现不同 同一病人小球与小球之间病变不同 同一小球不同节段病理改变不同 多变性： 肾脏病理在不同时期表现不同 受治疗与否以及治疗强度影响而发生转型,型：系膜轻微病变型,光镜下基本正常，免疫荧光可见系膜区免疫复合物沉积。 型：系膜增生型 系膜细胞增生伴系膜区免疫复合物沉积。 型：局灶型狼疮性肾炎（累及50肾小球）,（A）型 活动性病变：局灶增殖性,（A/C）型 活动性伴慢性病变：局灶增殖硬化性 （C）型 局灶硬化性 型 弥漫性LN（累及50肾小球）。S（A）：节段增殖性；G（A）：球性增殖性； S（A/C）：节段增殖和硬化性； G（A/C）：球性增殖和硬化性； S（C）：节段硬化性； G（C）：球性硬化性。,型：膜性LN，可以合并发生型或 型，也可伴有终末性硬化性LN。,型：终末性硬化性LN，90%肾小球呈球性硬化。 LN自身病变的进展或经适当治疗后可发生病理类型的改变。,肾小管间质病变,肾间质炎症、纤维化和肾小管上皮改变在LN中并不少见，型和型病例发生严重的活动性间质性肾炎最常见。,血管损害,在LN中，血管损害普遍存在，包括血管内血栓形成、动脉和小动脉硬化以及坏死性动脉炎等。特别重要的是，肾小球毛细血管血栓形成预示着血管内凝血异常。因此称之为狼疮性血管炎。这是一种免疫原性微血管病，并无血管炎症反应。,重症活动性狼疮肾包括,肾临床活动（尿、肾功能、化验、免疫） 肾病理活动（肾穿） 伴发脑、心、肺、胃肠等活动的表现 免疫指标活动 抗dsDNA 抗磷脂抗体,活动狼疮临床表现,肾表现： 1、NS/急性肾炎综合症 2、RPGN综合症 3、急性肾功能损害 肾外表现： 1、HUS/TTP 2、恶性高血压 3、抗磷脂综合症【习惯性流产、死胎、血小板减少、血栓栓塞、抗磷脂抗体阳性（要求间隔六个月两次检查均阳性方可诊断）】 4、小血管炎 5、狼疮危象（脑、血液、心脏、肺）,活动狼疮化验,1、抗dsDNA滴度 血C3 2、ESR 3、尿蛋白 、RBC 、WBC 4、Scr 、Ccr,LN肾活检的意义,SLE活检适应症： 1、急性肾炎综合症 2、急进性肾炎综合症 3、ARF SLE肾活检的意义： 1、明确诊断 2、分型 3、判断活动性或慢性病变，有助制定治疗方案（无肾脏病的实验室证据，有可能根据活检来确诊LN） 4、判断活动性或慢性病变 是否活动？活动和硬化或主要为硬化？ 活动性和慢性病变积分 LN可以转型、判断转型 意义概括为：协助诊断、明确分型、判断愈后（慢性指标）、指导治疗（活动指标）,肾小球活动病变,1、肾小球内弥漫性细胞增生（内皮、系膜） 2、细胞性新月体 3、节段性毛细血管袢坏死、核碎 4、白金耳、透明血栓 5、白细胞浸润,小管及间质活动病变,小管间质病变约占60%-70%，常见于型，也见于型，少见于型，很少见于型。 可单独表现为间质小管病变，间质水肿，单核细胞浸润，小管损害，临床可称急性肾衰综合症。,小血管活动病变,1、高血压引起的血管病变 2、免疫介导的微血管病变（HUS、TTP） 3、与抗磷脂抗体有关的血管病变 4、ANCA引起的坏死性小血管炎（少见） 临床上可出现肾衰,LN病理活动判断标准,一、活动性指数（AI）计分方法 1、肾小球增殖性改变 2、纤维素样坏死/核碎裂 3、细胞性新月体 4、透明血栓/白金耳 5、白细胞浸润 6、间质单核细胞浸润 每项按无、轻、中、重损害，分别计：0、1、2、3分，其中第2、3两项再乘以2 AI最高积分24分 AI积分12分为发展到中末期肾衰的危险因素,二、慢性指数（CI）计分标准： 1、肾小球硬化 2、纤维素新月体 3、小管萎缩 4、间质纤维化 每项按无、轻、中、重度分别计：0、1、2、3分，最高积分12分 CI1分，很少发生肾不全 CI为2分、3分，相当大的比例发生慢性肾衰 CI4分，绝大多数进入中末肾衰,狼疮危象,急性危及生命的重型狼疮： 1、严重的中枢神经系统损害（癫痫大发作、精神病等） 2、严重溶贫、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症 3、严重心脏损害 4、严重狼疮肺炎 5、严重狼疮肝炎 6、严重血管炎,临床表现,（一）肾外表现 1、全身表现 （1）发热、（2）疲乏 2、皮肤与粘膜 3、关节和肌肉表现 4、血液系统表现 5、浆膜炎 6、肺部表现 7、心脏表现 8、消化系统表现 9、神经系统表现 10、眼睛 11、继发性干燥综合症,（二）肾脏病变表现 1、肾病综合征型 2、无症状蛋白尿或/血尿型 3、急进性肾炎综合征型 4、慢性肾炎综合征型 5、肾小管综合征 6、抗磷脂抗体型,免疫学检查,（一）与SLE相关的主要自身抗体 1、ANA 2、抗双链DNA抗体（dsDNA） 3、抗Sm抗体 4、其他自身抗体 :SSA、SSB （二）血清补体C3、C4、CH50,SLE的诊断和病情判断,美国风湿病协会（ACR）1982年修订的系统性红斑狼疮诊断标准 颧、盘、光、口、关、浆、肾、神、血、免、抗 11项中符合4项即可诊断。 敏感性95%，特异性85%，其中第十条免疫学异常中增加一条：抗磷脂抗体阳性（抗心磷脂抗体阳性或者狼疮抗凝物阳性，或至少持续六个月梅毒血清学实验假阳性，三项具备一项阳性）,SLEDAI（疾病的活动性或有急性发作评分法）,总积分105分、绝大多数45分；20分为明显活动 0-4分：无活动 5-9分：轻度活动 10-14分：中度活动 15分：重度活动 根据患者前十天内是否出现上述症状而定分,几种特殊类型的狼疮性肾损害,(一)、亚临床型狼疮性肾炎 (二)、隐匿性红斑狼疮 (三)、药物性狼疮的肾损害 (四)、妊娠与狼疮性肾损害,亚临床型狼疮性肾炎,亚临床型狼疮性肾炎为无肾病的临床表现及实验室异常 占全部狼疮性肾炎的27%左右 亚临床型狼疮性肾炎多为组织学损伤轻微者，如A，B及型，少数型的早期 发生于SLE病程的早期，随病程延长，肾脏组织学损害加重，则逐渐出现临床表现及实验室异常,隐匿性红斑狼疮,无症状性蛋白尿或肾病综合征为首发症状 无SLE的其它全身表现，血清学检查也缺乏SLE的特征性表现,ANA(-)及抗dsDNA(-) 出现肾脏病临床表现后数月到数年才出现SLE的肾外表现及自身抗体阳性 多为膜性狼疮性肾病，不出现肾外表现可能与低亲和力、低滴度的抗DNA抗体有关,药物性狼疮的肾损害,能引起的药物：硫氨唑酮，米氮唑酮，米诺环素，青霉胺，异烟肼，甲基多巴，氯丙嗪，醋氨心胺。 可能相关的药物：苯妥因，喹尼叮，抗甲状腺药，受体阻滞剂，呋喃坦叮，开博通，优降糖，卡马西平，柳氮磺胺吡啶 ，磺胺类，锂胺类，锂制剂和利福平。 其它：、干扰素，抗肿瘤坏死因子和单克隆抗体等。,药物性狼疮的临床表现,发热，皮疹，乏力，肌痛，关节痛和关节炎及血清病 肾脏受累时可表现为血尿，蛋白尿 血清学检查抗DNA抗体高和低补体血症较少见 诊断基于服用相关药物史以及停药后临床症状的改善 治疗方面：停止使用相关性药物，同时肾上腺皮质激素对缓解症状及抑制血清学反应有一定作用,妊娠与狼疮性肾损害,系统性红斑狼疮在育龄妇女中发病较常见，常合并妊娠。妊娠诱发加重狼疮性肾炎的发展，影响到胎儿的成活 肾脏受累多于妊娠3个月和产后8周内发生 能否妊娠应视患者当时病情而定，病情稳定至少6个月以上有人甚至认为至少一年以上,妊娠与狼疮性肾损害,可使用肾上腺皮质激素甚至大剂量肾上腺皮质激素，妊娠最后13月及产后8周加大激素用量可减少复发 CTX在孕妇中禁用 SLE胎儿死亡率为2030，有肾脏损害时死亡率会更高可达50，另外抗磷脂抗体也是胎儿死亡的一个危险因素。,狼疮肾的诊断：,在确诊为SLE的基础上，有肾脏损害表现，如持续性蛋白尿（0.5g/d，或 +）或管型（可为红细胞，血红蛋白，颗粒、管状或混合型），同时除外原发或其他继发性肾损害后，则可诊断为LN。,治疗,（一）免疫抑制治疗 1、皮质激素 2、细胞毒药物 环磷酰胺、环孢A、骁悉、雷公藤制剂等。 （二）静脉注射大剂量免疫球蛋白 剂量：400mg/，每天一次，连续3-5天。,（三）血浆置换（PP）与免疫吸附法（IAT） （四）其他治疗 LN患者，尤其是膜型患者，可配合使用双嘧达莫、阿司匹林等抗凝药物。,（五）本病的个体化治疗方案,狼疮肾炎的病理、临床表现多种多样，因此治疗时要注意区分不同情况，实行治疗的个体化，其中肾活检在判断疾病活动性、制定治疗方案中有着非常重要的作用。 1、仅有血清血检查异常，无SLE临床表现，尿常规无异常，肾活检为或型改变者，可暂不用激素等免疫抑制剂，应密切追踪病情发展。,2、无肾累及的临床表现者 临床上仅表现为肾外症状或肾活检为或型者，可做症状性治疗，如，非类固醇抗炎药、阿司匹林等或加用小剂量强的松隔日顿服。对肾外症状明显，需用大剂量激素才能控制者，可加用CTX等细胞毒药物。,3、轻中度肾损害者 临床上表现为血尿或/蛋白尿，或肾病理是型，轻者可隔日口服强的松30-40mg/d，较重者可用标准激素疗法，必要时加用CTX。对此型患者应密切追踪,4、膜型狼疮肾炎 临床上呈肾综表现，一般无高血压，肾功能较为稳定。患者病情多呈良性改变，不应过分积极治疗。但对有狼疮活动，或病理改变增生明显者，或者发生病理类型转变时，应进行积极的治疗，可选用标准激素疗法加CTX冲击治疗。值得注意的是，本型经治疗后尿蛋白难于完全消除，因此应防止追求尿蛋白完全消失而过度治疗，从而增加药物发生毒副作用的危险性。此外，本型易致肾静脉血栓形成，必要时可视情况给予肝素等抗凝剂。,5.弥漫增生性肾小球肾炎型,临床上多表现为肾病综合征、慢性肾炎综合征、急性甚至急进性肾炎综合征伴肾功能损害，应予积极治疗。多采用激素标准疗法加CTX冲击治疗。 冲击治疗指征：脑、心、血液危象、病理：纤维素坏死、新月体形成,6、本病伴血栓性血小板减少、溶血性尿毒症综合征或血清抗磷脂抗体阳性血栓性微血管病史时，应加用小剂量阿司匹林等抗凝药物。 7、病情呈慢性过程肾病理改变也以慢性病变为主者，不要盲目长期大剂量使用激素和细胞毒药物治疗，否则有可能出现严重的药物毒副作用。,8、LN出现肾功能衰竭的治疗 LN患者出现肾功能衰竭，并不一定是由于肾小球硬化、肾单位废用等解剖学病变所致，而可能是由于LN发作时的活动性炎症，如，急性肾小管间质性炎症，肾小管细胞坏死，以及炎症引起的肾内血管收缩等因素，导致肾组织血供减少，因而引起肾功能恶化，并不一定是单纯因为解剖组织学硬化性病变引起，故经妥善治疗后，促使肾组织炎症消退，其功能性异常可恢复，肾功能会好转而停止透析。,以下情况的LN应予积极治疗： 1、短期内进展至肾功能衰竭的患者 2、影像学显示肾脏未缩小者 3、LN病史未超过2年者 4、有明显活动性病变的LN透析患者,对于终末期（慢性）狼疮性肾炎所致的不可逆性尿毒症，仅能依靠透析和肾移植治疗。透析不仅能缓解尿毒症症状，而且亦能减轻狼疮活动性，减少激素及免疫抑制剂的用量，对LN所致不可逆尿毒症者，在病情活动完全静止的情况下，也可进行肾移植治疗，一般移植肾很少再发生狼疮肾炎。,狼疮危象的治疗,狼疮危象是指SLE出现严重的系统损害，危及生命，如急进性狼疮性肾炎、严重中枢神经系统损害、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。此时的治疗目的在于挽救生命，保护受累脏器，防止后遗症。目前主要治疗方法有：,1、甲强龙冲击，该疗法对狼疮危象常具有立竿见影的效果。 2、大剂量免疫球蛋白：该疗法一方面对SLE本身具有免疫治疗作用，另一方面具有非特异性的抗感染作用。 甲强龙冲击疗法只能解决急性期的症状，疗效不能持久，必须与CTX冲击疗法配合使用，否则病情容易反复，在病人度过狼疮危象后的治疗，可