细胞信号转导与疾病.ppt

,信号转导（借古喻今） 边关遇侵烽火发， 驿站速递如赛马。 飞骠一骑冲京城， 皇家得讯急应答。 2002 .10 作,细胞信号转导与疾病,第十一章,2001 L. H. Hartwell, R. T. Hunt, P. M. Nurse M&P key regulators of the cell cycle 2002 S. Brenner, H. R. Horvitz, J. E. Sulston M&P Apoptosis,Nobel prizes awarded for research in signal transduction,Apathy,Marvelous,Uncontrollable,signal,cell,change,增殖分化代谢功能应激凋亡,cellular signal transduction, or or lostdisease,跨膜信号转导 （transmembrans signal transduction）,不能穿过细胞膜的信息分子与膜受体结合，激活细胞内信息分子（级联反应），引起细胞的功能反应过程,GTP,GDP,效应蛋白,通道 载体,PLC,核受体,E,DNA,跨膜信号转导受体,Transmembranes signal transduction introduced by menbrane receptor,DNA,Up stream,Down ,End effector,细胞信号转导的主要途径,G蛋白,鸟苷酸环化酶（GC）,酪氨酸蛋白激酶,核受体,第一节,一、G蛋白介导的细胞信号转导途径,G蛋白,与鸟嘌呤核苷酸可 逆性结合的 蛋白质家族 G GTP激活态（开） G GDP失活态（关）,“大G”：由 三个亚基组成 G能与GTP或GDP结合，有内在的GTP酶活性，起“分子开关作用”,“ 小G”,2100028000,位于细胞内,只有G 功能 （Ras ,微管蛋白 亚基）,在将信号从细胞膜外传递至细胞核的过程中， Ras蛋白起着非常重要的作用。整个过程开 始于生长因子（如EGF或PDFG）等与各自 受体的细胞外功能域结合,G 蛋白介导的细胞信号转导途径,G蛋白,IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶,腺苷酸环化酶 （AC）,DG-蛋白激酶C,PLC ,G蛋白介导的细胞信号转导途径经三 种途径下传, -R 2-R，M-R 1-R，ET-R Gs Gi Gq AC PLC cAMP PIP2 IP3 PKA DAG(DG) Ca2+释放 靶蛋白 靶基因转录 PKC 靶蛋白的磷酸化 磷酸化,-,+,+,+,二、TPK介导的信号传导途径,（一） 受体TPK途径,TPK,Ras-MAPK,PLC-PIP2,PI3K,增殖分化,PI3K,GF,TPK,靶蛋白 磷酸化,Grb2,Sos,Raf,MEK,ERK,靶蛋白 磷酸化,转录因子 磷酸化,靶基因 转录,PLC,PIP2,DAG,PKC,IP3,Ca2+,50 kinds,Ras,（二）非受体TPK信号转导途径,IL、IFN、促红素（多数细胞因子） FAK Src家族中PTK PTK磷酸化 激活 诱导转录 DNA 核内调节基因表达 细胞因子 应答元件 细胞表型改变,JAK,JAK-STAT通路,JAK,JAK,STAT,Ca2+,精aa,NO,GTP,cGMP,R,cytokines,PKG,血管舒张,Ach-R,GC,GC,NO,NO合酶,Vascular endothelial cell,Vascular smooth muscle cell,血管GC信号转导系统,三、GC信号通路,?,CO,Ca2+,arg,NO,GTP,cGMP,R,cytokines,PKG,Vascular dilation,GC,sGC,NO,NO synthase,Vascular GC signal transduction system,?,VEC,VSMC,Ach-R,CO,H,HSP,H,H,H,H,HRE,核转录因子,mRNA,protein,R,R,R,R,HSP,HSP,cell membrane,四、核受体及其信号转导系统,细胞内受体位于胞浆或核内，本质上都是配体调控的转录因子，分为两类,类固醇激素 受体家族,甲状腺激素 受体家族,糖盐性 激素受体， 胞浆 受体 与HSP结 合,T3VitD维 甲酸，不与H SP结合，同源 或异源二聚 体与DNA或 其它蛋白 质结合,不同信号转导通路中相互 调节,交叉对话（CROSS-TALK）,第二节 细胞信号转导障碍与疾病,signal,R,DNA,mRNA,protein,?,pathway,细胞信号转导 的主要途径,G蛋白,GC,TPK,核受体,受体病,受体下调或减敏,受体上调或增敏,一、受体异常与疾病,遗传性受体病,自身免疫受体病,继发性受体异常,家族性高胆固醇血症*,家族性肾性尿崩症,甲状腺素抵抗综合征*,重症肌无力,自身免疫性甲状腺病,损伤性：膜磷脂分解 代偿性：ligand,家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH),LDL-R,1、合成障碍,2、转运障碍,3、与配体结合障碍,4、内吞缺陷,数目,二、G蛋白异常与疾病,GTP,GDP,效应蛋白,通道 载体,PLC,GTP,GDP,Gs+GTP,AC,cAMP,1、 霍乱 Cholera toxin , CTX,外毒素使Gs精aa201核糖化,ATP,Cl-、H2O,2、假性甲状旁腺功能减退症 ( PHP 、psudohypoparathyroidism ),1A型: Gs等位基因的单个基因突变; 有AC相连的激素抵抗症（TSH、LH、FSH等） 1B型：Gs正常、仅对PTH抵抗,3、 肢端肥大症和巨人症,GH释放激素 Gs AC cAMP,GH分泌,Adult?,child,+,三、细胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病,（一）NO与缺血-再灌注损伤 心肌缺血 NO合酶 NO cGMP PKG,（二）核因子- B与炎症,最先从B淋巴细胞中发现,与Ig轻链基因的B序列特异结合核因子 B序列存在于多种基因的启动子和增强子中,DNA,Ig轻链基因的 B序列,NF- B,R,TNFa,酸性神经 鞘磷脂酶,神经 鞘磷脂,神经酰胺,蛋白激酶,+,NF-kB,IkB,IkB,NF-kB,基因转录,细胞因子,炎症介质,CD14,TLR,LPS-LBP,Myd88,TRAF6,IRAK,NIK,IKK,IkB,P65,P50,NF-kB,P65,P50,mRNA,Cytokine adhesion mol chemotactic F NO thynthase?,IL-1R,TNF-R1,IL-1b,TNFa,四、多个环节细胞信号转导障碍,（一）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM, II 型） 受体前 胰岛素 受体 异常 对胰岛素反应性 受体后,1、胰岛素受体异常,遗传性,数量 亲和力 TPK活性 （甘a.a1008突变为颉a.a）,自身免疫性,继发性,高胰岛素血症 继发性下调,2、受体信号转导异常,PI3K抑制 IRS-1,IRS-2下调,丝/苏aa激酶活性,（二）高血压病,生物化学因素 机械性因素,VSMC,（二）细胞信号转导障碍与肿瘤,细胞癌变：高增长，低分化，多因素，多环节，多基因。 机制： 1、表达GF样物质 sis基因 PDGF链高度同源 Int-2 成纤维细胞生长因子相似,2、表达GF-R类蛋白 erb- 编码变异型EGF-R ,无配体结合区却持续激活下游增殖信号,3、表达蛋白激酶类,编码非受体TPK或丝/苏aa激酶 Src产物有较高TPK活性 酪aa磷酸化 mos.raf 丝/苏aa蛋白激酶产物 MAPK磷酸化,4、表达信号转导分子类,ras : 21000,小分子G蛋白,ras在Sos催化下与GTP结合 激活下游转导信号分子 变异的ras与GDP解离速率增加或GTP酶活性降低, ras持续活化 膀胱癌,5、表达核内蛋白类,myc,fos,jun的表达产物位于核内，转录因子作用 ，如 jun 与fos蛋白与DNA上的AP-1位点结合,抑癌基因 负信号 G1期