课件：药物性肝损.ppt

1,药物性肝损害的防治 江苏省人民医院感染科 严友德,2,探讨药物不良事件必要性,威胁患者用药后的生命安全问题（安徽华源“欣弗”、齐二药“亮菌甲素”、完达山“刺五加”） 临床医生执业过程中可能遇到的职业风险问题 制药企业可能蒙受巨大经济损失的问题 药物监督机构重点关注的药品安全问题,3,药物性肝损害定义,肝脏是药物药物代谢的主要脏器，也是药物损伤最重要靶器官，所以药物及毒物引起的肝损害是较为常见的。 药物性肝损是医源性疾病的最主要类型，是指在治疗剂量药物应用过程中，肝脏由于药物的毒性损害或对药物发生过敏反应所致的疾病。 如原有某些病毒感染或潜在肝功能不全，则更易发生肝损害，严重者危及生命。因此，药物的不良反应尤其药物所引起的肝损害，越来越被临床医生所关注。,定义,4,流行病学,5,近年来药物性肝损伤发病率逐年上升,中华医学会消化协会肝胆学组 急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（年）,流行病学,6,一般人群中10、老年人群中40的肝炎为药物性肝损害 女性多于男性,流行病学,7,引起肝损的药物分类,抗结核药32.7% 中草药23.4% 抗肿瘤药 10.9% 解热镇痛药9.0% 抗真菌药6.3% 抗生素 6.1% 心血管药3.0% 激素类药 2.6% 抗病毒药1.5 % 抗甲状腺及糖尿病药1.3% 其他 3.3%,病因,8,药物性肝损害的研究结果,对江苏省人民医院2000年至2005年因药物性肝损而住院的276例病例进行回顾性研究 药物：引起肝损的药物种类繁多，中药占首位（26.1%），其次为抗肿瘤药物（17%）；第三抗细菌药物（11.2） 特点：肝损的程度以轻-中度为主，临床表现主要为乏力、纳差、尿黄、恶心和右上腹不适等； 预后：88%治愈好转，死亡率为5.1%。,病因,江苏省人民医院感染科对该院药物性肝损的调查分析,9,病因,中草药类(50.27%)；抗生素类(15.47%)；非甾体抗炎药(15.47%). 【辽宁】 陈昶铭. 世界华人消化杂志, 2008, 16 (22): 2525. 抗结核药(42.17%)；中草药(17.0%)；抗生素药物(8.91%). 【海南】 周世明.中国临床医学, 2004, 11(4): 494. 抗结核药物(33.6%)；中草药(20.5%)；抗生素药物(14.0%). 【成都】 白浪. 寄生虫病与感染性疾病, 2004,24(2):166. 抗生素药物(28%)；免疫抑制剂(18.4%)；中草药(13.8%). 【北京】 贾继东. 肝脏, 2005,10(3): 174.,引起肝损的常见中药,菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等 壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等 引起VOD药物-菊科的千里光属、泽兰属、 菊三七属和蜂斗菜属； 紫草科的所有属； 豆科的猪屎豆属和野百合属； 兰科的羊耳蒜属；,12,患者比例,总体平均,20%以上 肿瘤病人存在药物肝损伤,病 因,13,易引起肝损害的化疗药物,N105,初步研究,14,药物种类与肝损程度,病 因,15,药物性肝损害的机制,药物 毒性代谢物 肝损害（药物内在肝毒性） 药物直接肝毒性 药物间接肝毒性 药物在肝内生物转化 肝毒性药物（宿主特异质肝毒性） 超敏反应 代谢特异质性,发病机制,免疫损伤,毒性损伤,16,药物代谢机制,药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。,发病机制,17,发病机制,18,药物毒性肝损伤（可预测）,指药物本身对肝有损害作用，某些药物在肝内通过P450代谢产生一些毒性产物，如亲电子基、自由基、氧基等，与肝细胞内的大分子物质(如蛋白质、核酸)共价结合或者造成胞质膜和细胞器的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死。 其特点是: 肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关; 可复制动物模型; 发病率高。 又可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择的损伤肝细胞某一细胞器或干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。,发病机制,19,药物免疫肝损伤（不可预测）,一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，认为系机体特异性反应，与药物剂量无关，损害较弥漫，可有发热、皮疹、关节痛和嗜酸细胞增高等全身过敏症状。与免疫机制有关。 其特点 肝损害与用药量、疗程无关; 不能复制动物模型; 发病率较低，如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素等。,发病机制,20,药物性肝损害的临床分型,病程：急性肝炎和慢性肝炎 病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型,肝损类型分类,临床类型,21,临床类型,22,急性肝炎型,临床较为常见，以肝细胞水肿、变性坏死为主 临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、食欲不振、恶心、肝区不适及黄疸和血清转氨酶升高等表现 严重者可出现肝功衰竭、出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病,临床表现,23,慢性肝炎型,慢性肝炎型与慢性活动性肝炎极为相似，可以轻到无症状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。 临床还可伴有发热、皮疹、甲状腺功能异常、周围神经病变、关节痛、痤疮、嗜酸性粒细胞增高、甘油三酯增高、低血糖等肝外表现.,临床表现,24,其他类型,肝血管病变 1、肝紫斑病 2、肝静脉血栓形成 3、肝小静脉闭塞症(HVOD) 肉芽肿性肝炎 药物引起的肝肿瘤,临床表现,土三七,本草纲目：近有一种草，春生苗，夏高三、四尺。叶似菊艾而劲厚，有歧尖、茎有赤棱。夏秋开黄花，蕊如金丝，盘纽可爱，而气不香，花干则吐蕊如苦荬絮。根叶味甘，治金疮折伤出血及上下血病甚效，云是三七，而根大如牛篣根。,HVOD,26,张xx，女 ，64岁。突发肝区剧烈疼痛，肝脏增大，黄疸，并出现腹胀、腹水入院。病前因关节炎服用大量土三七。入院后经DSA证实肝静脉狭窄。 吴xx，男，45岁。突发肝区剧烈疼痛，肝脏增大，黄疸，并出现腹胀、腹水入院。病前因椎间盘突出服用大量土三七。入院后经肝活检证实肝小静脉闭塞（肝窦广泛淤血，中央静脉扩张、内皮细胞脱失、血栓形成，小静脉管壁增厚，炎性细胞浸润）。,去年8、9月份我科收治药物致肝血管病变两例,27,临床漏诊的相关因素,发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 大多数肝病医师关注点为病毒性肝炎，忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 诊断常常根据病史及排除法进行,临床诊断,28,药物性肝损的Maria量化诊断标准,诊断,29,Maria量化诊断标准（Hepatology1997）,最后判断：17确定，1417可能性大，1013有可能，69可能性小，6除外。,诊断,30,2007年在上海中华医学会制定了中国标准。 用药后1-4周(或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现。 可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。 发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加。 淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性。 甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。 再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)。 具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致。 凡具备上述1和5项，再加其他项的任何两项，即可考虑药物性肝病。,诊断,31,药物性肝病的预防原则,1.在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应； 2.严格掌握用药指征，禁止滥用、多用、长期和大量用药； 3.对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕； 4.凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物 ； 5.有下列情况之一应果断停药：ALT超过正常值上限3倍；BIL超过正常值上限3倍；ALP超过正常值上限1.5倍。,预防,32,预防给药 可以降低药物性肝损伤的发生率,王伟莉 ：甘利欣注射液防治抗结核药所致肝损害的临床观察 中国医院药学杂志1999，19（2）,预防,33,药物性肝损伤的治疗原则,立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性肝病的药物。 如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时给予适当的保肝药。 促进体内药物的清除 清除胃肠残留的药物 促进药物在体内的排泄,治疗,34,药物性肝损伤的支持治疗,1.卧床休息 2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡 -充足热卡减少体内蛋白消耗利于肝细胞再生和修复 -成年人每日总热量不少于2000kcal，除肝性脑病外， 日供蛋白质1.0-1.5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给 3.补充多种维生素 -VitC;VitK;VitE;VitB12,治疗,35,药物性肝损伤的治疗,解毒剂应用： 特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠 非特异性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、多烯磷脂酰胆碱 肝功衰竭治疗： 去除毒性物质、支持疗法、 人工肝支持 肝细胞移植、肝移植和活体部分肝移植,治疗,36,药物性肝病常用处方,促进肝细胞修复：多烯磷脂酰胆碱 外源性的GSH：古拉定、阿拓莫兰 促进黄疸消退的药物 ：苦参碱、 熊去氧胆酸 、苦黄、 思美泰 保肝降酶：天晴甘美、天晴甘平、甘利欣 等 糖皮质激素,治疗,37,药物性肝损如及时诊断，及时停药，预后多数良好。大多数于13个月内肝功能逐渐恢复，但若延误治疗，病死率可明显升高。 慢性肝内胆汁淤积型肝功能损害，若黄疽迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后，其预后一般不良,预后,38,药物性肝损伤是临床常见的肝病及并发症 药物性肝损伤的机制有药物毒性损害、免疫损害 药物性肝损伤的治疗主要是停药、抗炎、排毒和保肝，必要时应用免疫抑制剂 预防保肝能够减少肝损伤发生率或减轻损伤程度,小