课件：甲状腺激素及抗甲状腺药.ppt

甲状腺激素和 抗甲状腺药 Thyroid Hormones and anti-thyroid drugs,目的与要求,掌握 甲状腺激素、硫脲类抗甲状腺药的药理作用、机制、应用 熟悉 抗甲状腺药物的分类；心得安在甲亢治疗中的意义；碘及碘化物对甲状腺功能的双向作用 了解 放射性碘治疗甲亢的适应症,甲状腺的解剖结构,甲状腺功能减退时，T3、T4,甲状腺激素,手术,抗甲状腺药物,甲状腺功能亢进时，T3、T4,第一节 甲状腺激素,分类、构效关系 甲状腺激素的合成、分泌与调节 药理作用 体内过程 临床应用 不良反应,发现（Discovery） 1915 Kendall 首次分离了甲状腺素（T4） 1926 Harington 证实了甲状腺素的化学结构 1927 Harington and Barger 合成了甲状腺素 1927-1950 证实甲状腺粗提物活性比甲状腺素高 1952 纯化和合成了T3，证实T3拥有类似或高于T4的生物学效应,一、甲状腺激素分类,一、甲状腺激素分类,二、构效关系,酪氨酸,2,3,1,4,5,6,二、合成、贮存、分泌、调节,1、合成过程： 碘摄取 碘活化、酪氨酸碘化 耦联,摄 取,甲状腺含碘量占全身总量的90% 碘泵聚碘（主动摄取，耗能） 激活碘泵的物质：TSH 抑制碘泵的物质： 硫氰酸根（SCN-)、过氯酸根(ClO4-)、溴化物( Br-)等 例如：十字花科植物（芥兰、油菜、花椰菜、高丽菜、白菜、白萝卜 ，含硫脲类抗甲状腺物质），一些药物（氰化钾、过氯酸钾、对氨水杨酸、保泰松、磺胺及硫脲类药物 ）,活化、酪氨酸碘化、耦联,无机碘I-,TPO,活性碘,MIT(T1) DIT(T2),碘化,T2+T2T4,T1+T2T3,耦联,TPO,甲状腺球蛋白-酪氨酸残基,滤泡腔,上皮细胞,间质,合成部位,2、贮存,正常时：T4多于T3 缺碘时：T3增加,3、分泌（释放）,血中甲状腺激素水平 胞饮作用摄取胶质微粒 与溶酶体融合、蛋白水解酶水解、与甲状腺球蛋白解离 释放T4、T3入血，T4变T3外周发挥作用 日分泌量T475ug;T3 25ug,4、甲状腺激素合成和分泌的调节,应激、温度变化、病理状态通过TRH影响甲状腺功能,血T3、T4浓度通过负反馈调节TSH和TRH释放,【药理作用】 （重点）,三方面 维持正常生长发育 促进代谢和产热 增强交感神经系统的活性，并提高机体对儿茶酚胺类的敏感性,1.维持正常的生长发育 原因： 促进蛋白合成、骨骼、神经系统发育 缺乏时会发生： 胎儿幼儿缺乏：呆小病（cretinism,克汀病） 原因：先天缺陷、母体缺碘、用抗甲状腺药等 各年龄段特别是成人缺乏：甲状腺机能低下症，记忆力，反应迟钝。 摄碘不足：单纯性甲状腺肿大（粗脖子病、地方性甲状腺肿）,2、促进代谢： 能量代谢增加： 促进大多数组织细胞的氧化率，使产热增加(与增加细胞膜上Na泵有关) ,散热增加，并提高基础代谢率（BMR=脉率+脉压-111） 故甲亢时怕热多汗，心率快，血压高；甲减时怕冷干燥无汗心率慢，心输出量减少。,2、促进代谢 物质代谢增加： 糖：促进葡萄糖吸收、糖原分解，有升高血糖的趋势；但T3和T4可以加强外周组织对糖的利用，可降低血糖，综合结果血糖变化不大。 脂肪：促进脂肪酶活性，增强儿茶酚胺和胰高血糖素对脂肪的分解作用,促进脂肪酸氧化。既可促进胆固醇合成，又通过肝脏加速胆固醇降解，降解速度合成速度。 蛋白质：促进蛋白质合成(作用于核受体，刺激DNA转录过程，促进mRNA形成，加速蛋白质和酶的生成，尤其是肌肉组织、肝和肾蛋白质合成明显增加) ，但大剂量促进分解（消瘦） 促进淋巴循环（甲低时引起粘液水肿、积液）,3、提高机体对儿茶酚胺类的敏感性 甲状腺机能亢进综合征的表现： CNS兴奋：神经过敏、易怒、震颤、失眠、多言、多虑、 植物神经功能紊乱：多汗、心悸、血压升高 其他：消瘦、乏力、BMR,作用机制（了解）,与核内的甲状腺激素受体有关。 甲状腺激素受体具有与DNA结合的能力，通过调控核内T3受体所中介的基因表达，增加某些mRNA及蛋白质合成而发挥作用。,【体内过程】,吸收：口服易吸收。严重粘液水肿口服吸收不良，特别是粘液水肿昏迷病人先注射大量T3，清醒后再改口服。 分布：T3与甲状腺结合球蛋白TBG的亲和力低，故游离量为T4的10倍。T4在外周脱碘酶作用下（5-脱碘）部分转为T3起效，部分可（5-脱碘）转为无活性的rT3。 代谢：在肝、肾的脱碘后与葡萄糖醛酸或硫酸结合，经肾脏排泄。,【临床应用】,1、治疗甲状腺功能减退症： （1）呆小病：宜及早诊治。,（2）黏液性水肿,黏液性水肿,2.单纯性甲状腺肿,取决于病因。缺碘所致者补碘；无原因者给予适量甲状腺激素，补充不足并缓解肥大。,3、其他用途,甲亢患者治疗期间服用，可减轻突眼、肿大、预防甲减。 甲状腺癌术后应用，防止复发、抑制残余的甲状腺组织。 用于突眼的治疗。,4、T3抑制试验 用于鉴别诊断单纯性甲状腺肿与甲亢 方法：口服L-T3连续6日，重复测定131I摄取率，并计算抑制率。 正常人、单纯性甲状腺肿患者抑制率50 。 甲亢患者抑制率50%。 伴有冠心病、甲亢性心脏病或严重甲亢患者禁用此试验，因有诱发心律失常、心绞痛和甲状腺危象的可能。,【不良反应】,甲状腺功能亢进（过量所致） 诱发心绞痛和心肌梗死（心肌耗氧量增加） T4长期服用引起骨质疏松、诱发癫痫。,常用制剂,三碘甲腺原氨酸（碘赛罗宁,T3) 甲状腺片（T4为主，优甲乐） 非毒性甲状腺肿 甲状腺肿切除后防治复发 各种甲减的补充疗法 切除术后 甲状腺抑制试验,第二节 抗甲状腺药物,甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）系由多种病因导致甲状腺功能增高，甲状腺素分泌过多所致的临床综合征，为常见的内分泌疾病。,Graves病,流行病学 占全部甲亢的80-85%，最常见。 普通人群发病率1%，20-50岁女性高发，是男性的4-6倍。 临床主要表现： 甲状腺毒症、弥漫性甲状腺肿大、眼征、胫前粘液性水肿 老年人和小儿症状多不典型,Graves病,病因和病机 自身免疫性疾病说（器官特异性，也可与非器官特异性自身免疫疾病并发，如SLE、类风关、重症肌无力） 遗传因素：明显的家族倾向 免疫因素： 环境因素,Graves病,临床表现 甲状腺毒症的表现： 甲状腺肿大： 眼征 特殊表现,（1）高代谢综合征：交感新陈代谢 多食易饥 疲乏无力 怕热多汗 皮肤潮湿 体重显著下降 （2）精神神经系统亢奋： 神经过敏、易激动 多言好动、易激怒 紧张焦虑、常失眠 记忆减退、难集中 腱反射亢进、细震颤 （3）心血管系统 心悸气短心率快，睡眠也不降下来 血压升高脉压大，常见房颤可衰竭,（4）消化系统： 稀便、次数多 肝大、有黄疸 （5）肌肉骨骼： 周期性瘫痪、肌无力 （6）造血系统 淋巴、单核比例多，WBC可 血小板减少性紫癜 （7）生殖系统 女性月经减少或闭经 男性性功能减退乳腺发育,肿大程度与病情不成正比。 弥漫、对称、质软、可活动 听诊血管杂音（86%符合） 触诊震颤,两种： 单纯性突眼：（眼外肌群和提上睑肌张力） 与交感神经兴奋有关 占多数 对称。 轻度突眼，不超过18mm 瞬目减少 上眼睑挛缩睑裂增宽 向上看时，前额皮肤不能皱起 向下看时，露出白色巩膜 看近物，辐辏不良。 浸润性突眼 与眶后组织的免疫反应有关 眼球突出显著，可单侧 畏光流泪异物感复视斜视 眼睑肿胀，结膜充血水肿，眼球活动受限，固定，难闭，角膜溃疡、全眼炎、失明,1、甲状腺危象： 原因：血FT3，儿茶酚胺受体 诱因：各种应急反应如感染、手术、创伤、药物过敏、严重疾病 表现：高热、心动过速、伴房颤房扑、烦躁不安、呼吸急促、大汗、消化道症状，严重的可虚脱、休克、嗜睡昏迷，部分伴心衰肺水肿。 2、甲亢性心脏病： 在甲亢病 的基础上出现心脏增大、心律失常、心力衰竭等心脏病症状，约占甲亢病人的 %，与甲亢合并风心、冠心病、心肌炎、高心病是不同概念 3、淡漠性甲亢：隐匿起病。 4、亚临床甲亢：T3T4正常，但TSH降低。 5、胫前粘液水肿：胫骨下1/3部位。 6、其他,抗甲状腺药物分类： 硫脲类 碘及碘化物 放射性碘 -受体阻断药,一、硫脲类,甲硫氧嘧啶,丙硫氧嘧啶,甲巯咪唑（他巴唑） 卡比马唑（甲亢平）,【药理作用及作用机制】,1、抗甲状腺作用 （1）抑制碘的活化 （2）抑制酪氨酸的碘化 （3）抑制碘化酪氨酸的偶联 （4）丙硫氧嘧啶抑制外周T4转化为T3 抑制甲状腺过氧化物酶的活性，但对已经合成的甲状腺激素无效，完全生效需待合成的激素消耗完。,【药理作用及作用机制】,2、控制T3的水平 丙硫氧嘧啶PTU,抑制外周组织T4转化为T3，迅速控制血清中生物活性较强的T3，能迅速改善甲亢的毒性症状。 甲亢危重症可列为首选药，如甲亢危象。,【药理作用及作用机制】,3、减弱受体介导的糖代谢活动 甲亢患者交感神经功能亢进，经由受体介导产生血糖升高、脂肪分解、蛋白质合成减少等结果，加重了甲亢的代谢紊乱。 硫脲类的作用可使心肌、骨骼肌等组织表面受体下调，AC酶或新个降低，导致糖代谢等活动减弱，减少产热产能，降低交感神经兴奋性,【药理作用及作用机制】,4、抑制免疫球蛋白的生成,促甲状腺素受体抗体(TRAb)又称甲状腺刺激性抗体(TSAb)或甲状腺刺激性免疫球蛋白(TSI)。 TRAb是一种甲状腺的自身抗体，是在毒性弥漫性甲状腺肿自身免疫过程中产生的，可以与甲状腺滤泡上的TSH受体结合，并刺激甲状腺产生甲状腺激素，和刺激甲状腺泡增生肥大。是导致甲状腺肿大和甲状腺毒性症状的原因之一。 硫脲类轻度抑制体内免疫球蛋白的生成，故可降低血中TSI水平，对甲亢症状有一定控制作用和对因治疗作用。,【临床应用】,主要用于甲状腺功能亢进治疗。 1、内科药物治疗 适用于轻症、不宜手术和131I治疗者。初始治疗用大剂量，BMR接近正常后递减，疗程1-2年。40-70%可痊愈。 2、甲亢手术前准备 包括局部准备和全身准备。硫脲类碘化物 3、甲状腺危象的治疗 硫脲类是辅助治疗-关键是大剂量碘,【体内过程】 口服吸收迅速，生物利用度约为80%，甲状腺浓集多，易进入乳汁、通过胎盘，肝内代谢；卡比马唑需在体内转化为甲巯咪唑而发挥作用，故不宜用于急症。 【不良反应】 （1）过敏反应、消化道反应： （2）粒细胞缺乏症: （3）甲状腺肿大：TSH 【禁忌症】 对本药过敏者，哺乳和妊娠期妇女，肝功能异常者。,二、碘及碘化物,【药理作用】 1、小剂量的碘可以促进甲状腺激素的合成。治疗单纯性甲肿，一般在食盐中添加以预防甲肿。 2、大剂量产生抗甲状腺作用，抑制释放及合成，起效快作用强。10-15d达最大效应时不宜继续用药，否则抑制碘摄取，降低胞碘浓度，失去抑制合成的作用。故不能单独用于甲亢治疗。 抑制TPO，影响T3、T4合成 抑制TG水解酶，抑制T3、T4释放 抑制TSH释放，使增生的甲状腺血流供应减少，减少充血，使腺体变硬、变小。（抑制谷胱甘肽还原酶，妨碍T3T4与甲状腺球蛋白水解，最后抑制释放，长期应用则失效） 复方碘溶液（卢戈氏液）：含碘5%，碘化钾10%。也可单用碘化钾或碘化钠的。,【临床应用 】 （1）单纯性甲状腺肿：小剂量、预防、早期治疗，压迫症状者手术 （2）甲亢手术前准备：术前2周加服，每次5滴，3/日，逐日增加1滴/次至15滴/次维持3-5天后手术 （3）甲状腺危象的治疗：静脉滴注，同时配合硫脲类药物 【不良反应】 （1）过敏：药后立即或几小时后发生，血管神经性水肿，上呼吸道水肿或喉头水肿 （2）慢性碘中毒：口咽部烧灼感，唾液分泌多，眼刺激症状 （3）诱发甲状腺功能紊乱：长期使用诱发碘甲亢。可经乳汁分泌，新生儿甲状腺肿。孕乳母慎用。,三、放射性碘,125I:t1/260d ; 123I:t1/213h; 131I:t1/28d(消除90%以上用多久？） 【药理作用和应用】 甲状腺高度摄碘能力，131I可被甲状腺摄取 ，2种射线： 1、射线，射程短，破坏甲状腺实质。用于甲状腺功能亢进的治疗。应严格适应症，不宜手术者、术后复发者、硫脲类无效和过敏者。 2、射线，射程远，测定甲状腺摄碘功能。用于甲状腺功能检查。 3、甲状腺癌的放射治疗。 【不良反应和禁忌证】 剂量过大致甲状腺功能低下。对性腺、染色体有不良影响，故药典规定：20岁以下病人、妊娠哺乳期、肾功能不良者慎用。,四、受体拮抗药,作用机理： 1、阻断心脏1受体，降低心率，改善甲亢所致心率加快、心肌收缩力增强、耗氧量增加的症状 2、阻断中枢受体，减轻焦虑 3、抑制外周T4脱碘成为T3； 特点： 与硫脲类合用疗效迅速、显著，单用时效果差。 适用于：不宜用抗甲状腺药，不宜手术及131I治疗的甲亢患者；甲亢危象的辅助治疗术前准备用药，不会导致腺体变大变脆与硫脲类合用 代表药：普萘洛尔 、比索洛尔,比索洛尔,是甲亢治疗首选辅助用药 高度1受体选择性 脂溶性高，口服吸收良好 半衰期长 对糖、脂肪代谢无影响 治疗量无膜稳定作用,甲状腺危象的治疗,积极去除诱因 抑制TH合成：首选PTU 抑制TH释放：服用PTU后1h加服碘剂 抑制外周T4转T3：PT