课件：第三章-外周神经系统用药.pptVIP

,第三章 外周神经系统用药,Peripheral nervous system drugs,外周神经系统用药分类,乙酰胆碱,肾上腺素,组胺,拟胆碱药,抗胆碱药,拟肾上腺素药,抗肾上腺素药,H1受体拮抗剂,第一节 拟胆碱药,Cholinergic Drugs,乙酰胆碱的作用,（Acetylcholine，ACh） 化学递质 躯体神经 交感神经节前神经元 和全部副交感神经,乙酰胆碱的生物合成和失活,在突触前神经细胞内,被乙酰胆碱酯酶催化 水解为胆碱和乙酸而失活,胆碱能神经系统用药分类,M-胆碱受体 N-胆碱受体 M-胆碱受体（毒蕈碱型受体） 对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感,位于副交感神经节后纤维所支配的 效应器细胞膜上,N-胆碱受体（烟碱型胆碱受体） 对烟碱（Nicotine）比较敏感 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上,一、胆碱受体激动剂,乙酰胆碱的靶点是胆碱受体 M- 和 N- 产生M样作用及N样作用,氯贝胆碱,Bethanechol Chloride,（）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 2-(Aminocarbonyl) oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride,发现,先导物乙酰胆碱 具有十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解 在胃部 酸 水解 在血液 化学或胆碱酯酶 水解,拟胆碱药物的构效关系,“五原子规则”,活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性 （ N CCOCC H ）,5,1,2,3,4,氯贝胆碱作用,M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 对心血管系统的作用几无影响 作用较乙酰胆碱长 不易被胆碱酯酶水解,用途,手术后腹气胀 尿潴留 其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常,常见的胆碱受体激动剂,卡巴胆碱,毛果芸香碱,毒蕈碱,醋克利定,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,抑制AChE(乙酰胆碱酯酶)将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用,间接拟胆碱药 用于治疗 重症肌无力 青光眼 新近开发用于抗老年性痴呆,溴新斯的明,Neostigmine Bromide,溴化 N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵 3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide,结构特点,三部分组成,发展,对毒扁豆碱的结构简化,N，N-二甲基氨基甲酸酯不易水解,季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用,芳香胺代替三环结构,毒扁豆碱,毒扁豆碱（Physostigmine）,西非洲出产的毒扁豆中生物碱 临床上第一个抗胆碱酯酶药 在眼科使用多年，治 青光眼 但因作用选择性低，毒性较大，现已少用 易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 不具季铵离子，脂溶性较大 急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂,吸收与代谢,口服后在肠内部分被破坏 口服剂量远大于注射剂量 口服后尿液内无原型药物排出，两个代谢物,溴化3-羟基苯基三甲铵,鉴别,溴新斯的明合成,Neostigmine作用特点,AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C 导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用,胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,过渡态A不稳定,酶的复能 AChE处于酰化态 无活性 乙酰化酶B 可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸 开发抗胆碱酯酶药具有重要意义,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能 临床使用的抗胆碱酯酶药,不可逆胆碱酯酶抑制剂,酰化酶水解过程非常缓慢 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 有机磷毒剂， 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂,1.经典胆碱酯酶抑制剂 （药物本身为AChE催化反应的底物） 可逆：酶的复能较慢 不可逆：酶的复能非常缓慢，可长时间抑制胆碱酯酶活性 2.非经典胆碱酯酶抑制剂 药物比乙酰胆碱对的亲合力更高，但却不是酶促反应的底物，只是抑制乙酰胆碱与酶的作用（竞争抑制）。,胆碱酯酶抑制剂,新型抗胆碱酯酶药,现有的在临床使用的胆碱酯酶抑制剂： 他克林（T acirne); 多萘倍齐（Donepezil); 加兰他敏（Galantamine); 雷沃斯的明（Rivastigmine); 美曲磷酯（Metrifonate）,新AChE抑制剂-抗老年痴呆药,第二节 抗胆碱药,Anticholinergic Drugs,胆碱受体拮抗剂,作用 阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 治疗 胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态 分类 药物的作用部位 及 亚型的选择性 M胆碱受体拮抗剂 神经节阻断剂（N1) 神经肌肉阻断剂(N2),M胆碱受体拮抗剂,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体 抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液） 散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和胃肠道平滑肌等,治疗 消化性溃疡 散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等,神经节阻断剂,在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体 稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递 主要呈现降低血压的作用 用于治疗重症高血压（见“心血管系统药物”）,神经肌肉阻断剂,与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 表现为骨骼肌松弛作用 （肌肉松弛药） 临床用作麻醉辅助药,硫酸阿托品,Atropine Sulphate,内型（）-（羟甲基）苯乙酸 -8-甲基-8-氮杂二环3，2，1-3-辛醇酯硫酸盐水合物,历史,历史悠久的药物（毒物） 颠茄(Atropa belladonna L.) 曼陀罗(Datura stramonium L.) 莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger),1831年 分离 1880年 阐明结构,结构特点,莨菪烷（Tropane）骨架 莨菪醇的构象,3位羟基为莨菪醇（托品）（endo) 3位羟基为伪莨菪醇(exo) 手性碳: C1、C3和C5 内消旋而无旋光性,1,1,2,3,4,5,6,7,8,Atropine(阿托品)来源,制备 经提取法或全合成法 目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取 得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得,Atropine碱性 Kb 4.5x10-5，pKa (HB+) 9.8 在水溶液中能使酚酞呈红色 硫酸 阿托品水溶液呈中性反应,理化性质,Atropine水解性 碱性时易水解 成莨菪醇和消旋莨菪酸 遇碱性药物（如硼砂）可引起分解 酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定 pH 3.54.0 最稳定,理化性质,鉴别反应,Vitali反应 重铬酸钾氧化 生物碱显色剂,Vitali反应,莨菪酸的特征反应 初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失,作用 临床用于 1.散瞳 2.平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 3.有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等 Atropine的缺点 药理作用广泛，常引起多种不良反应 对Atropine进行结构改造的目标 寻找选择性高，作用强，毒性低 具有新适应症的 合成抗胆碱药,Atropine早年的结构改造,存在问题 具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用 对M1和M2受体都有作用 做成季铵盐 后优点 难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用,结构与中枢作用的关系,极性与血脑屏障 氧桥 亲脂性 中枢作用 羟基 极性 中枢作用 中枢作用 东莨菪碱 Atropine 山莨菪碱,合成M胆碱受体拮抗剂,溴丙胺太林 Propantheline Bromide 又名普鲁本辛（Probanthine）,N-methyl-N-(1-Methylethyl)-N-2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxyethyl-2-propanamninium bromide,呫吨 (夹)氧杂蒽),非酯键的抗胆碱药,属于中枢抗胆碱药 因亲脂性较大，易进入中枢 用于抗震颤麻痹,奥芬那君,苯海索,丙环定,比哌立登,合成抗胆碱药的发展方向,寻找对M受体亚型有选择性的药物 哌仑西平和替仑西平 选择性拮抗胃肠道M1受体 而对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低,N胆碱受体拮抗剂,神经节N1受体阻断剂（心血管药物） 神经肌肉接头处N2受体阻断剂（肌肉松弛药） 中枢性肌松药 氯唑沙宗 外周性肌松药 去极化型（depolarizing） 非去极化型（nondepolarizing） 非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全 临床用肌松药多为非去极化型,去极化型肌松药,氯琥珀胆碱 （Suxamethonium Chloride） 由于起效快，且易被胆碱酯酶水解失活，故作用持续时间短，约维持2min，易于控制 适用于气管插管术，也可缓解破伤风的肌肉痉挛,非去极化型肌松药-右旋氯筒箭毒碱,d-Tubocurarine Chloride,第一个非去极化型肌松药，作用较强 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等 因麻痹呼吸肌的危险，已少用 注射液多用于腹部外科手术 应用前须做好急救准备 重症肌无力和支气管哮喘者忌用,构效关系分析,氯化筒箭毒碱分子中双季铵结构是肌松作用的显效结构 两 季铵氮原子之间距离对肌松作用影响很大,n12时箭毒作用减弱，n5时，与乙酰胆碱相当,结构特点 分子内对称的双季铵结构 季铵氮原子的位上有吸电子基团取代 以两个酯键相连结,苯磺阿曲库铵Atracurium Besilate-异喹啉类神经肌肉阻断剂,代谢特点 在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物 发生非酶性Hofmann消除反应 非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应,软药的优点 避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性 解决了蓄积中毒问题 神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷,泮库溴铵,Pancuronium bromide,作用特点 雄甾烷衍生物, 但无雄激素样作用 无神经节阻滞作用，不促进组胺释放 治疗剂量，对心血管系统影响较小 较大剂量时可使心率加快，心收缩力减弱，外周阻力增加等,第三节 拟肾上腺素药,Adrenergic Drugs,肾上腺素能神经系统药物,包括 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 主要作用于肾上腺素受体 或合并其他作用,肾上腺素的早期研究,证明肾上腺提取物有升压作用 1895 Oliver 将活性成分命名为肾上腺素，并合成 1899 Abel, Stolz 交感神经节后神经元的化学递质,拟肾上腺素药,通过兴奋交感神经发挥作用的药物 (拟交感神经药) 拟交感胺 儿茶酚胺,肾上腺素受体的分类,去甲肾上腺素 肾上腺素 异丙肾上腺素, 受体： 去甲肾上腺素 肾上腺素 异丙肾上腺素 受体： 异丙肾上腺素 肾上腺素 去甲肾上腺素,受体的亚型,1受体,抑制心血管活动 抑制NA、Ach和胰岛素的释放 减少NA更新及使血小板聚集 收缩平滑肌,增强心肌收缩力 增加自主活动 收缩平滑肌,2受体,受体的亚型,1受体,2受体,增强心肌收缩力 扩张冠状动脉和松弛肠肌,扩张血管和支气管 使子宫肌松弛,拟肾上腺素药物分类,1.直接作用药- 直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体 产生型作用和/或型作用的药物 肾上腺素受体激动剂（Adrenergic Agonists） 2.混合作用药 兼有直接和间接作用的药物 3.间接作用药 药物不与肾上腺素受体结合发挥作用，因此： A.能促进肾上腺素能神经末梢释放递质 B.增加受体周围去甲肾上腺素浓度,肾上腺素受体激动剂的用途,兴奋1受体,兴奋中枢受体,兴奋1受体,兴奋2受体,升高血压和抗休克,降血压,强心和抗休克,平喘、改善微循环、防止早产,肾上腺素受体激动剂的用途,兴奋1受体,兴奋中枢受体,兴奋1受体,兴奋2受体,升高血压和抗休克,降血压,强心和抗休克,平喘、改善微循环、防止早产,结构特点,拟交感胺 儿茶酚胺,去甲肾上腺素,（Norepinephrine，NE） 交感神经节后神经元的化学递质 在突触前神经细胞内生物合成,合成,合成,氧化反应式,理化性质 酸碱性,pKa（HB+) 10.6 pKa（HA) 8.9,理化性质 消旋化,水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化 速度与pH有关 在pH4以下，速度较快 水溶液应注意控制pH 消旋后活性降低 消旋体的活性只有左旋体的一半,消旋化的反应式,Adrenaline的代谢过程,COMT儿茶酚氧位甲基转移酶,去甲肾上腺素作用,同时具有较强的a和受体的兴奋作用 用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救 可制止鼻粘膜和牙龈出血 与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血,制剂,盐酸肾上腺素注射液 酒石酸肾上腺素注射液 因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服,构效关系,光学异构体与受体结合,R-肾上腺素的支气管扩张作用比S构型异构体强45倍，R-异丙肾上腺素的作用比S构型异构体强约800倍,结构改造,结构改造在 X、R1、R2、R3 处进行,相似的拟肾上腺素药物,去氧肾上腺素,去甲肾上腺素,间羟胺,甲氧明,生物前体-多巴胺,广泛使用的拟肾上腺素药物之一 对心脏1受体的激动作用较强 用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克,多巴酚丁胺,1受体激动剂，对心排血量低的休克和心衰患者有效 但二者均作用短暂 口服无效,盐酸麻黄碱,Ephedrine hydrochloride,（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 （1R，2S）-2-methylamino-1- phenylpropan-1-ol hydrochloride,结构特点,（与肾上腺素类药物相比）,光学异构体 二个手性中心，四个异构体 （-）Ephedrine （）Ephedrine （-）伪麻黄碱（Pseudoephedrine） （）Pseudoephedrine 均具肾上腺素作用，但强度不同,麻黄碱结构式,麻黄素,（-）Ephedrine 为1R,2S， 赤藓糖型（Erythro-） -碳与Norepinephrine的R构型相同 活性最强，为临床主要药用异构体,伪麻黄素 （+）Pseodoephedrine（1S2S） 没有直接作用，只有间接作用 但中枢副作用也较小 复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂,来源,存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱 1887年发现，1930年用于临床 生产方法 从麻黄中分离提取,合成,鉴别反应,-氨基-羟基化合物的特征反应 高锰酸钾、铁氰化钾氧化生成苯甲醛和甲胺 苯甲醛具特臭 甲胺可使红石蕊试纸变蓝,体内代谢,Ephedrine口服后在肠内易吸收，并可进入脑脊液 吸收后极少量脱胺氧化或N-去甲基化 79%以原形经尿排泄 作用较持久 因代谢、排泄较慢 t1/2为3-4小时,作用特点,混合作用型药物 对a和受体均有激动作用 呈现出松弛支气管平滑肌 收缩血管，兴奋心脏等作用 具有中枢兴奋作用,临床作用,用于 支气管哮喘、 过敏性反应、 低血压 及鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞 用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应,构效关系-与肾上腺素比较,沙丁胺醇 Salbutamol,阿布叔醇（Albuterol）,叔丁氨基的作用,选择性,受体效应,受体效应,无取代基，仅受体效应,N-取代基作用的解释,在受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基 而a受体结合部位没有这样的口袋 取代基增大有助于 和受体的疏水键合， 使受体变构以便与拟肾上腺素药的羟基形成氢键,作用特点,选择性2受体激动药 扩张支气管作用明显 较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久 对心脏1受体激动作用较弱， 增强心率的作用为Isoproterenol 1/7,选择性的意义 用于平喘时，兴奋2受体 作为支气管扩张剂 同时具有的对1受体的兴奋作用有心脏毒性 选择性2受体激动剂可大大降低和消除心脏毒性,作用特点,选择性2受体激动药 扩张支气管作用明显 较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久 对心脏1受体激动作用较弱， 增强心率的作用为Isoproterenol 1/7,选择性的意义 用于平喘时，兴奋2受体 作为支气管扩张剂 同时具有的对1受体的兴奋作用有心脏毒性 选择性2受体激动剂可大大降低和消除心脏毒性,体内代谢,Salbutamol从胃肠道吸收 大部在肠壁和肝脏代谢 成水溶性代谢物经肾排泄 药量的25%代谢成（4-O-Sulfate）,构效关系,沙美特罗（Salmeterol）,氨基上长且无极性的侧链 使作用强而持久 理想药物 目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗,第四节 组胺 H1受体拮抗剂,Histamine H1 Receptor Antagonists,组胺的结构,N1=N，N3=N，侧链N=N,Histamine的生理作用 重要的化学递质 在细胞之间传递信息 参与一系列复杂的生理过程 组胺的存在和释放 存在于肥大细胞中 组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物 组胺释放进入细胞间液 当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时 肥大细胞的细胞膜改变 释放依赖于Ca2+和GTP的存在,Histamine的生理作用 重要的化学递质 在细胞之间传递信息 参与一系列复杂的生理过程 组胺的存在和释放 存在于肥大细胞中 组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物 组胺释放进入细胞间液 当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时 肥大细胞的细胞膜改变 释放依赖于Ca2+和GTP的存在,组胺H1受体作用的效应,引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩 严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难 引起毛细血管舒张 导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感 参与变态反应,组胺H2和H3受体作用的效应,H2受体 引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加 与消化性溃疡的形成 密切相关 H3受体 已在中枢神经和一些外周组织中发现 作用尚不明确,抗组胺药物分类,组胺酸脱羧酶抑制剂-阻断组胺酸脱羧形成组织胺 阻断组胺释放的抗组胺药-阻断组胺释放，如：色甘酸钠 受体拮抗剂 组胺 H1受体拮抗剂-抗过敏药 组胺 H2受体拮抗剂-消化道药物,抗组胺药的历史,1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生 对支气管痉挛 有保护作用 开始了H1受体拮抗剂的研究 至今，未间断,H1受体拮抗剂的分类,马来酸氯苯那敏,Chlorphenamine Chlorphenamine Maleate 扑尔敏 N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺 顺丁烯二酸盐 -（4-Chlorophenyl）-（N，N-dimethyl-2-pyridinepropanamine）（Z）-2-batenedioate（1：1）,结构特点,丙胺类抗组胺药,光学活性,S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍 急性毒性也较小 R-构型（左旋）为消旋体的1/90 扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate,合成,代谢,吸收迅速而完全 排泄缓慢 作用持久 极性代谢物 N-去一甲基 N-去二甲基 N-氧化物 及未知的,作用,作用较强，用量少，副作用小 适用于小儿 用于过敏性疾病 鼻炎，皮肤粘膜的过敏， 荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热 接触性皮炎 药物和食物引起的过敏性疾病,副作用 嗜睡 口渴 多尿 等,丙烯类似药物,盐酸赛庚啶,Cyproheptadine Hydrochloride 4-（5H-Dibenzoa,dcyclohepten-5-ylidene） -1-methyl-piperidine hydrochloride sesquihydrate 1-甲基-4-（5H-二苯并a,d环庚三 烯-5-亚基）哌啶 盐酸盐倍半水合物 结构特点 三环类抗组胺药 将两个芳环的邻位相互连结 成三环类H1受体拮抗剂,作用,具较强的H1受体拮抗作用 并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用,用途,适用于过敏性疾病 荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它 可抑制下丘脑饱觉中枢 有刺激食欲的作用 服用一定时间后可见体重增加,相关药物,吩噻嗪类,异丙嗪 ：具有较强的组胺作用。与苯海拉明相比，作用强而持久；这类药物中枢神经系统，如镇静和安定的副作用比较明显。,相关药物,酮替芬，阿扎他定，氯雷他定,盐酸西替利嗪,Cetirizine Hydrochloride 2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐 2-4-(4- Chlorophenyl)phenylmethyl-1-piperazinylethoxyacetic acid dihydrochloride,结构特点,哌嗪类抗组胺药 一氮原子上带二苯甲基 有时苯环对位有氯取代 另一 氮原子上取代基的变换较多,安定药羟嗪的主要代谢产物 氧化,合成,作用特点,选择性作用于H1受体 作用强而持久 非镇静性抗组胺药 不易透过血脑屏障 进入中枢神经的量极少 对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小,临床作用,抗过敏药 吸收 很快和很好 绝大部分 以原形经肾消除,哌嗪类抗组胺药,去氯羟嗪、赛克利嗪、氯环利嗪 美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特,咪唑斯汀,Mizolastine,2-1-1-（4-氟苯基）甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶-4（3H）-酮 2-1-1-(4-Fluorophenyl)methyl-1H-benzimidazol-2-yl -4-piperidinylmethylamino -4(1H)-pyrimidinone）,结构特点,一个芳环、三个含氮杂环 以碳-氮键的方式连接 两个胍基掺入在杂环中 氮原子都处于季胺、酰胺及芳香性环中 只具有很弱的碱性 整体分子相对稳定,吸收和排泄,生物利用度为90% 1.5h达到血浆药物峰浓度 与血浆蛋白高度结合 游离药物约占血药浓度的1.6%。 消除半衰期 6.125h，平均13.7h,代谢途径,代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化 其代谢物无抗组胺活性,作用,对H1受体有高度特异性和选择性 起效快、强效和长效 有效抑制其它炎性介质的释放 抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸粒细胞和中性粒细胞浸润 对花生四烯酸诱导的水肿表现强效、持久和剂量依赖的抗炎作用,第一代H1受体拮抗剂,易于通过血脑屏障进入中枢 脂溶性较高 产生中枢抑制和镇静的副作用 选择性不够强 呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用,咪唑斯汀的代谢途径,代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化 主要不经P450代谢 其代谢物无抗组胺活性,第五节 局部麻醉药,Local Anesthetics,麻醉药的作用,某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失 抑制神经系统 选择性 可逆 适于外科手术 化学品( 乙醚、氯仿、笑气),麻醉药的分类,全身麻醉药 吸入麻醉药（气体或易挥发的液体） 静脉麻醉药（巴比妥和非巴比妥类） 局部麻醉药(Local Anesthetics) 局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物 在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛,局部麻醉药分类,酯类（普鲁卡因） 酰胺类（利多卡因） 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类 脒类,其它类,一、酯类,共同的基本结构 酯的两部分 芳香酸 氨基醇,盐酸普鲁卡因,Procaine Hydrochloride 盐酸奴佛卡因 4-氨基苯甲酸- 2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐 4-Aminobenzoic acid 2-（diethylamino）ethyl ester monohydrochloride,苯甲酸,氨基,发现,从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例,古柯树叶 1532年人们知道秘鲁人通过 咀嚼古柯树叶来止痛 可卡因 1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为Cocaine 1884年作为局部麻醉药正式应用于临床 具有成瘾性及其它一些毒副反应 致变态反应性 组织刺激性及水溶液不稳定等 结构简化，寻找更好的局部麻醉药,发现,可卡因的结构剖析,苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性 水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇 三者都不具局部麻醉作用 用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失,临床应用,Procaine至今仍为临床广泛使用的局部麻醉药 具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法,合成,理化性质-性状,白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感 mp. 154157 易溶于水（1：1），略溶于乙醇（1：30），微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚 其0.1M水溶液pH=6.0，呈中性反应。 水溶液加氢氧化钠溶液，析出油状的Procaine。 放置后形成结晶（mp.5759）,理化性质-还原性,在空气中稳定 对光线敏感，宜避光贮存,理化性质-水解性,酸、碱和体内酯酶均能促使水解,理化性质-鉴别反应,Procaine显芳伯胺的反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐 加碱性b-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料,体内代谢,水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出 后者30%随尿排出 其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出,Procaine的结构改造,水解后失效 酯类局部麻醉作用持续时间短 各种普鲁卡因的衍生物,苯环上的变化,位阻 酯基的水解减慢 局部麻醉作用增强,部分酯类局部麻醉药,羟普鲁卡因 氨布卡因 美布卡因 丙美卡因,碳链的变化,碳链上引入甲基，麻醉作用延长 因立体障碍使酯键不易水解,氨基侧链的变化,二、酰胺类,基本结构 酰胺键代替酯键 氨基和羰基的位置互换 使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分,二、酰胺类,基本结构 酰胺键代替酯键 氨基和羰基的位置互换 使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分,结构特点,酰胺键较酯键稳定 两个邻位均有甲基，具空间位阻 使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解 体内酶解的速度比较慢 Lidocaine较Procaine作用强，维时长，毒性大,发现,1936年全合成异芦竹碱 发现一个中间体有麻醉作用 1943年合成 从53个类似化合物