课件：第四节帕金森.ppt

第四节 中枢神经退行性病变药物,一、帕金森病临床用药 帕金森病又称震颤麻痹 一种中枢神经系统退行性疾病 主要表现为进行性锥体外系功能障碍 典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和共济失调,严重患者伴有记忆障碍和痴呆，如不及时治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬、活动障碍，严重影响生活质量。,病因,原发性（帕金森病）： 病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合征）： 抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、脑缺血性疾病等所致。,产生的原因,目前认为，病变在黑质-纹状体 多巴胺能神经通路。 因纹状体内多巴胺(DA)减少或缺乏 所致。,黑质,多巴胺能神经,纹状体,脊髓前角运动神经元,尾核,胆碱 能神经,壳核,（+）,脊髓前角运动神经元,黑质病变,多巴胺合成,多巴胺能神经功能,胆碱能神经功能相对,帕金森病运动障碍,(-),（二）常用抗帕金森病药,左旋多巴,体内过程 口服后从小肠迅速吸收 99%在外周 DA，引起不良反应的主要原因 1 多巴胺， 补充纹状体中多巴胺的不足 部分多巴胺可进一步去甲肾上腺素和肾上腺素,左旋多巴在体内代谢需要COMT，此酶需 要甲基，甲基来源于蛋氨酸，故长期用药 可导致蛋氨酸缺乏。,【药效学】 （1）抗帕金森病作用：本身无药理活性 进入脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，大剂量左旋多巴可使纹状体多巴胺含量增高5-10倍，目前认为该药对帕金森病的治疗作用主要是通过激动D2受体儿而实现。,（2）其他作用：心血管作用：95%左旋多巴在外周生成多巴胺，使血液中多巴胺大量增加，引起低血压，短暂性心动过速、轻度心律失常等继续用药这些反应可以消失，必要时可以用受体阻断药对抗。 对内分泌系统的影响：刺激释放催乳素抑制素，进而减少催乳素的分泌。,【药物相互作用】 （1）维生素B6为多巴脱羧酶的辅酶，使外周的副作用增多。 （2）非选择性单胺氧化酶抑制剂如苯乙肼减慢多巴胺的灭活，可增强多巴胺的副作用，应禁止与左旋多巴合用。已用单胺氧化酶抑制剂的患者应在停药14日后再用左旋多巴。,（3）抗精神病药阻断多巴胺受体，利舍平耗尽神经元内多巴胺，它们均可降低左旋多巴的中枢作用。 （4）抗胆碱药可延缓胃排空时间减慢左旋多巴的吸收。,不良反应,因其在体内转变为多巴胺所致 1胃肠道反应 引起恶心、呕吐等，80%的人服用后会产生此反应，饭后服用、分次服用可减轻，多潘立酮可消除，甲氧氯普胺不能用于此目的，与卡比多巴合用，胃肠道反应发生率可低于20%,2心血管反应 30%的人服用可出现，少数患者可出现眩晕、甚至晕厥，继续服用此药这些症状可减轻，多巴胺激动外周受体可引起心动过速、心律失常，一般见于老人，必要时可用受体阻断药处理。 3.运动障碍 多见于面部肌群 行为异常 “开-关现象” 此时宜适当减少左旋多巴的用量,4精神障碍，可出现抑郁、激动不安、失眠、焦虑等症状，当与外周多巴脱羧酶抑制药合用时精神异常发生率较高，停药 、抗精神病药奥氮平、利培酮及氯氮平可以对抗。 5、药效波动：随着用药时间的延长，左旋多巴对帕金森病的疗效发生波动的可能性增大，药效波动常表现为损耗现象和开关现象两种形式。损耗现象：每次用药后一段时间较短时间内疗效好，服药间隔末震颤麻痹加重，增大左旋多巴剂量可减轻损耗现象，但易引起非自主异常运动。,“开-关现象” 加用多巴胺受体激动药可减轻开关现象。 精神病患者、青光眼、孕妇禁用，心脏病患者最好采用左旋多巴与卡比多巴合用。 【药物评价】 （1）轻症及年轻患者疗效好。 （2）对肌肉僵直，及运动困难疗效好。 （3）作用慢、持久、随用药时间延长，疗效下降。 （4）对抗精神病药引起的无效。,卡比多巴 多巴脱羧酶抑制剂 单独应用基本无药理作用 不易通过血脑屏障 与左旋多巴合用时，能抑制外周 多巴脱羧 酶的活性，减少多巴胺在外周组 织的生成，提高脑内多巴胺的浓 度,左旋多巴：卡比多巴=10：1 （100mg：10mg） 可使左旋多巴的有效剂量减少75% 复方苄丝肼（美多巴） 左旋多巴：苄丝肼=41（100mg25mg）,溴隐亭和培高利特 溴隐亭和培高利特均为麦角胺的衍 生物，有相似的治疗作用和不良反 应，与溴隐亭相比，培高利特的疗 效好，不良反应较少。,罗平尼咯和普拉克索 为选择性D2激动药，对D1几乎无作用。它 们的胃肠道反应较轻，也可引起恶心、疲 劳起始一周内可增至理想剂量，罗平尼咯 和普拉克索可以单独用也可以作为辅助用 药使用：患者对此两药耐受良好，较少出 现开关现象和运动障碍，而且左旋多巴加 重多巴胺能神经元损伤缺失。,【药物评价】 溴隐亭、培高利特、罗平尼咯和普拉克索 对帕金森的疗效持续时间长，单药疗法溴 隐亭、培高利特的疗效不如左旋多巴，而 罗平尼咯和普拉克索疗效较好，与左旋多 巴合用对开关现象有效，可减少off期的发 生频率，降低疗效波动发生的可能性。,选择性单胺氧化酶B抑制药 司来吉兰 抑制纹状体中DA的代谢，使纹状体中的DA增多，而且保护黑质多巴胺神经元 是治疗帕金森病的辅助用药 与左旋多巴合用可减少后者的剂量和副反应，使它的开关现象消失,金刚烷胺 机制 可能在于促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺 并能抑制多巴胺的再摄取 直接激动多巴胺受体的作用 较弱的抗胆碱作用 其疗效强于抗胆碱药，弱于左旋多巴 见效快而持效短 与左旋多巴合用有协同作用,苯海索又称安坦 机制：中枢抗胆碱作用 应用： 1、轻症患者 2、不能耐受或禁用左旋多巴的患者 3、与左旋多巴合用 4、抗精神病药引起的锥体外系症状（帕金森综合症）,二、治疗老年性痴呆药,发病机制不清楚 临床症状：认知障碍、记忆障碍、和行为障碍。 解剖基础：海马组织结构的萎缩。 功能基础：胆缄能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少。,药物分类 1.胆碱酯酶抑制药：他克林等。 2.M受体激动药物：占诺美林 3.其他药物：美金刚等。,（二）治疗老年性痴呆的常用药物,他克林 药理作用及机制 1. 可逆性抑制胆碱酯酶，促进乙酰胆碱的释放。 2. 抑制单胺类物质的再摄取，促进释放。 3.还可以促进脑组织对葡萄糖的利用，改善由药物、缺氧、老化等引起的记忆力下降。,体内过程 个体差异较大 食物明显影响其吸收 肝中代谢 T1/2 24小时,临床应用：与磷脂酰胆碱合用治疗阿尔茨海默痴呆。 不良反应：肝毒性，恶心、呕吐、 腹泻、消化不良， 大剂量 胆碱综 和征 女性，他克林已被其他不良反 应小的胆碱酯酶抑制剂所取代。,多奈哌齐 对中枢的ACHE有更高选择性 具有剂量小、毒性低和价格相对较低的优点，患者耐受性好，能改善轻度至中度阿尔茨海默痴呆患者的认知能力和临床综合功能，主要用于轻度和中度老年性痴呆病人。 不良反应：常见流感样胸痛、牙痛等、其他可见心血管反应如血压升高、心房颤动。,新斯的明 本品的治疗效果主要表现在提高认知能力 上，如记忆力、注意力和方位感。临床试 验表明本品具有安全、耐受性好、不良反 应轻等优点，且无外周AChE抑制活性， 尤其适应于伴有心脏、肝脏以及肾脏等疾 病的阿尔茨海默痴呆,加兰他敏 疗效与他克林相当但没有肝毒性，可成为AD治疗的首选药。 石杉碱甲 为强效、可逆性胆碱酯酶抑制药， 用于老年性记忆功能减退及老年痴 呆患者。,占诺美林 选择性M1受体激动剂 口服易吸收，但易引起胃肠道和心血管方 面的不良反应 透皮吸收贴剂可避免消化道不良反应。 美金刚 是第一个用于治疗晚期AD的NMDA受体 非竞争性拮抗药，与ACHE抑制药合用效 果更好,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料