课件：病人深部真菌感染的预防及治疗.ppt

中山大学附属第二医院胃肠外科陈 双,外科危重病人深部真菌感染的预防与治疗,2019,-,1,提 要,真菌感染的流行病学 深部真菌感染的特点 深部真菌感染的诊断 早期经验性治疗的意义 抗真菌治疗的策略 小结,2019,-,2,提 要,真菌感染的流行病学 深部真菌感染的特点 深部真菌感染的诊断 早期经验性治疗的意义 抗真菌治疗的策略 小结,2019,-,3,危重病患者的深部真菌感染,致病微生物 革兰阳性球菌 平均每年增加26.3% 真菌 1979年5,231例 2000年16,042例 增加207%,Martin GS, Mannino DM, Stephanie Eaton S, et al. The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003; 348: 1546-54.,2019,-,4,5000,10000,15000,20000,25000,1980,1985,1990,1995,2000,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Fungi as causes of sepsis, 1979-2000 Data from US hospital discharge statistics N=750,000,000,No. of cases,Year,Source: Martin et al, New Engl J Med 2003; 348: 1546-54,2019,-,5,念珠菌病原构成-时间变迁,Pfaller et al. J Clin Microbiol 2007; 6:17351745,ARTEMIS DISK Surveillance Program,占总念珠菌的%,2019,-,6,2019,-,7,中国5家医院98-03年临床分离的2387株酵母菌,2019,-,8,ARTEMIS中国,念珠菌病原构成-时间变迁,朱德妹等 中国抗感染化疗杂志 2007,占总菌株的%,2019,-,9,念珠菌病原菌构成-中国,地区 时间 菌株数,菌株构成的%,白色 光滑 近平滑 热带 克柔 其他,西南医院* 04-05 72 44.4 4.2 31.9 北京医院* 03-06 55 40 27.3 12.7 14.5 5.5 温医附院* 97-00 58 48.3 01-04 129 33.3 广东* 98-01 1512 76.3 4.2 2.2 02-04 1610 66.8 11.1 4.0 ARTEMIS* 01-05 7683 62 16.5 1.6 14.4 1.8,彭佳等 中华医院感染学杂志 2006;11,1289-90 黄海霞等 中华医院感染学杂志 2006;7:825-827 胡云建等 中华医院感染学杂志 2007;6:729-731 张军民等 中华检验医学杂志 2007;1:27-30 朱德妹等 中国抗感染化疗杂志 2007;1:14-8,*血培养标本 *多种来源标本,2019,-,10,念珠菌菌血症的科室分布,Barcelona 研究 02-03年 n=345例,门诊病人 11%,ICU 患者 33%,住院非ICU患者56%,Almirante B. J.Clin.Microbiol.2005,89% CVC,2019,-,11,提 要,真菌的分类 真菌感染的流行病学 深部真菌感染的特点 深部真菌感染的诊断 早期经验性治疗的意义 抗真菌治疗的策略 小结,2019,-,12,真菌感染的特点,“二高、二低、一快” 院内感染率高、死亡率高 临床诊断率低、实验室诊断率低 病情恶化快,2019,-,13,Edmond et al. Clin. Infect. Dis. (1999). 29:239-244,Nosocomial bloodstream infections in hospitals in the USA 重要致病菌流行病学监测和控制（SCOPE）计划 1995-1998,高发病率和高死亡率,2019,-,14,菌血症死亡率（1990-2003）,赵心懋 徐英春 PUMCH Data 2005,PUMCH 4年的医院内血液感染的监测,2019,-,15,临床和实验室诊断率低,85%无法获得及时和正确的诊断、治疗 50%血培养呈阴性,Carlson R. Oncology Times Jan, 1992;16,17, 45 Holmberg K. Raven Press 1989: 36-46,2019,-,16,病情恶化快,诊断后48小时内死亡率40% 两天以上患者死亡率78%,Nolla-Salas J, Sitges-Serra A, Leon-Gil C, et al. Intensive Care Med 1997;23:23-30,2019,-,17,曲霉菌的生长速度非常快， 更迫切需要早期、及时的获得诊断,1-2 mm/小时,2019,-,18,因此提倡,早期经验性治疗,2019,-,19,提 要,真菌的分类 真菌感染的流行病学 深部真菌感染的特点 深部真菌感染的诊断 早期经验性治疗的意义 抗真菌治疗的策略 小结,2019,-,20,宿主 临床 真菌学 组织学 确诊： + + + + 临床： + + + - 疑诊： + + - -,深部真菌感染的诊断,2019,-,21,确诊,1项宿主因素 1项主要或2项次要临床特征 1项微生物学 组织病理学依据,2019,-,22,拟诊,一项宿主危险因素 一项主要或两项次要临床表现 一项微生物学标准,2019,-,23,疑诊,一项以上宿主危险因素 符合一项微生物学标准 或具有一项主要或两项次要的临床表现,2019,-,24,宿主危险因素,中性粒细胞减少症: 中性粒38 或10天) 最近或当前(60 天内) 正在使用免疫抑制剂 有过深部真菌感染病史 症状或体征表明有对移植物的排异反应 长期使用糖皮质激素(3周),2019,-,25,侵袭性念珠菌感染的危险因素,使用3种抗生素 广谱抗生素使用4 d 入住ICU4 d 机械通气 48小时 APACHE II 评分10 腹部手术 中心静脉插管 全胃肠外营养（TPN） 组织损伤或坏死,Edwards. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. 1990.,2019,-,26,侵袭性念珠菌感染的危险因素,粒细胞减少 免疫抑制 化疗 放疗 癌症（尤其血液恶性肿瘤） 皮质类固醇使用 糖尿病 念珠菌定植 2 处 念珠菌尿(105/ml),Edwards. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. 1990.,2019,-,27,住院病人念珠菌菌血症的危险因素,危险因素 可能的机制,抗感染药物* 真菌定植、经血管途径 化疗* 免疫抑制、粘膜损害 定植* 经粘膜移位 胃酸分泌减少* 定植及移位 插入导管* 直接血管途径侵入、污染 TPN * 直接血管途径侵入、污染、高血糖 粒缺500/mm3 * 免疫抑制 外科手术（胃肠道）* 感染来源、血管途径 肾功能衰竭/血透 * 免疫抑制、感染来源 其它,* 独立危险因素,2019,-,28,念珠菌积分（Candida score）,Leon et al. Crit Care Med 2006;34:730737,侵袭性念珠菌病的预测因子,2019,-,29,美国西弗吉尼亚大学医院 深部真菌感染危险因素评分,临床危险因素 分值 广谱抗生素应用4天 5 胃肠道手术 5 中心静脉置管 5 驻留ICU4天 5 应抗生素4天，体温仍38 5 血液系统恶性肿瘤 5 实体肿瘤 3 糖尿病 3,2019,-,30,美国西弗吉尼亚大学医院 深部真菌感染危险因素评分,临床危险因素 分值 留置尿管 3 机械通气48h 3 完全肠外营养(TPN) 3 粒细胞减少(1000/mm3) 3 低血压 3 创伤 3 反复收住ICU 3 外周静脉置管 1,2019,-,31,美国西弗吉尼亚大学医院 深部真菌感染危险因素评分,实验室危险因素 分值 血培养阳性（送检48h内） 5 血中发现病原菌 5 连续血培养2次/4阳性 5 连续血培养1-2次/4阳性 3 WBC10,000/mm3 3 血培养反复阳性(48h) 3 尿培养反复阳性 1 可能污染的血培养阳性 1 痰标本示真菌定植 1,2019,-,32,美国西弗吉尼亚大学医院 深部真菌感染危险因素评分,ICU患者 15分以上即应密切监测下考虑经验性用药 25分则肯定是属于治疗性用药 非ICU患者 30分经验性用药 40分为治疗性用药,2019,-,33,临床特征主要特征,侵袭性肺曲霉菌感染的X线胸片和CT影像学特征 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影 数日后病灶周围可出现晕轮征 约1015日后肺实变区液化、坏死, 出现空腔阴影或新月征 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征 双肺出现毛玻璃样肺间质病变征象 伴有低氧血症,2019,-,34,临床特征次要特征,肺部感染的特征和体征 影像学出现新的肺部浸润影 持续发热96小时, 积极抗菌治疗无效,2019,-,35,真菌感染的表现,John R. Wingard，IDSA， 2005,2019,-,36,念珠菌性食道炎,钡剂造影显示 结节状、充盈缺损 粘膜表面粗糙不平,食道白念感染,2019,-,37,食道白念感染,2019,-,38,阴道白念感染,2019,-,39,眼底白念感染,2019,-,40,常见念珠菌感染特征,2019,-,41,急性侵袭性肺曲霉病影像学表现,高分辨CT检查对早期诊断重要,2019,-,42,系统性曲霉菌感染,以菌丝侵入血管为特征， 形成： 血栓 坏死 出血性梗死,2019,-,43,肺部CT表现的演变,Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,2019,-,44,2019,-,45,IPA的影像表现CT SCAN,Caillot D. J Clin Oncol 2001,2019,-,46,微生物学检查,合格痰液经直接镜检发现菌丝, 真菌培养2次阳性(包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌) 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝, 真菌培养阳性 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性 支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊, 滋养体或囊内小体,2019,-,47,微生物学检查,血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原ELISA法检测连续2次阳性 血液标本真菌细胞壁成分1, 322D葡聚糖抗原检查连续2次阳性 血液、胸腔积液标本新生隐球菌抗原阳性,2019,-,48,提 要,真菌的分类 真菌感染的流行病学 深部真菌感染的特点 深部真菌感染的诊断 早期经验性治疗的意义 抗真菌治疗的策略 小结,2019,-,49,2019,-,50,早期经验性治疗的意义,（1）真菌在高危病人中发病率高 （2）真菌感染诊断（确诊）有困难 （3）定殖在预测侵袭性感染方面很重要 （4）延迟治疗可明显增加死亡率 （5）经验性应用抗真菌药物安全性相对较高,2019,-,51,病 人 存 活 率 %,确诊后治疗,早期经验性治疗,念珠菌血症经验性早期治疗临床效果,XIIISHAM Congress，March 1994，Australia,2019,-,52,美国念珠菌菌血症的归因 死亡率、LOS、费用,均来自病例对照及队列研究,2019,-,53,Candidemia相关的住院费用的增加,分类 费用 $ %,总计 44,536 100 住院天数 37,681 84.6 抗真菌治疗 4,710 10.5 诊断程序 1,513 3.4 药物不良事件 610 1.4,Rentz et al. Clin Infect Dis 1998; 27:781788.,2019,-,54,延误治疗的危害-时间,延误治疗是念珠菌菌血症住院病死率增加的危险因素,延误治疗定义为：系统性抗真菌药物在第一次阳性血培养标本获得后12hr以上才给药,Morrell. Antimicrob Agents Chemother 2005,2019,-,55,延误治疗的危害-时间,延误治疗是念珠菌菌血症住院病死率增加的危险因素,Garey. CID 2006：43,死亡率%,氟康唑给药时间,给药时间：第一次阳性血培养标本获得后到用药的时间间隔,2019,-,56,不恰当治疗的危害-疗程,疗程不充分对念珠菌菌血症死亡率的影响,充分治疗：第一次阳性血培养标本获得后系统性抗真菌治疗=7天,Morgan et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2005,2019,-,57,抗真菌预防的作用,荟萃分析：非粒缺的ICU及外科人群抗真菌预防,作者 研究数 病人数 病人群,预防的作用,IFI 死亡率 耐药,Playford 12 1,606 ICU, surgical 50%* 25%* 无上升 Vardakas 7 941 SICU 75% 25% 无上升 Cruciani 9 1,226 SICU 80% 79% NA Ho. 7 814 高风险surgical 79% 无下降 NA Shorr 4 626 SICU 55% 无下降 无上升,预防的药物包括酮康唑、氟康唑、伊曲康唑，*所有真菌病原,Playford et al. J Antimicrob Chemother 2006; 57:628638. Vardakas et al. Crit Care Med 2006; 34:12161224. Cruciani et al. Intensive Care Med 2005; 31:14791487. Ho et al. Crit Care 2005; 9:R710R717. Shorr et al. Crit Care Med 2005; 33:19281935.,2019,-,58,预防的目标人群,氟康唑预防对不同危险因素患者的影响-ICU及外科,Playford et al. J Antimicrob Chemother 2006; 57:628638 *Rex et al. Clin Infect Dis 2001; 32:11911200 Paphitou et al. Med Mycol 2005; 43:235243.,有研究者推荐：ICU人群充分院感管理的前提下，IC发生率10%的人群,使用药物预防,2019,-,59,外科危重病患者的预防性抗真菌药物,试验设计: 随机, 前瞻, 双盲, 安慰剂对照 研究背景: 瑞士两家大学附属医院 研究对象: 49名反复消化道穿孔或吻合口瘘的外科患者 干预措施: 氟康唑预防组: 400 mg iv qd, 直至基础外科情况好转 安慰剂,Eggimann P, Francioli P, Bille J, et al: Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients. Crit Care Med 1999; 27: 1066-1072,2019,-,60,外科危重病患者的预防性抗真菌药物,Eggimann P, Francioli P, Bille J, et al: Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients. Crit Care Med 1999; 27: 1066-1072,2019,-,61,外科危重病患者的预防性 抗真菌药物,氟康唑预防能够减少高危手术患者 腹腔念珠菌定植及感染,Eggimann P, Francioli P, Bille J, et al: Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients. Crit Care Med 1999; 27: 1066-1072,2019,-,62,提 要,真菌的分类 真菌感染的流行病学 深部真菌感染的特点 深部真菌感染的诊断 早期经验性治疗的意义 抗真菌治疗的策略 小结,2019,-,63,抗真菌治疗的策略,预防 初级(Primary) 次级 (Secondary) 症状前的抗真菌 (Preemptive ) 经验性抗真菌治疗 (Empirical) 目标性治疗,2019,-,64,侵袭性真菌感染治疗,有感染依据 有临床表现 有病原学证据,目标治疗,2019,-,65,1. 抗真菌抗生素（多烯类） 两性霉素B及其脂质体和制霉菌素 2. 唑类抗真菌药（Azole antifungals） （1）咪唑类抗真菌药 （Imidazole antifungals） 咪康唑和酮康唑 （2）三唑类（Triazole antifungals）又叫吡咯类 氟康唑、伊曲康唑和沃利康唑,抗真菌药物,2019,-,66,3. 棘白菌素