课件：5-细菌耐药性.ppt

第五章,细菌的耐药性,2019,-,1,一、抗菌药物概念 二、抗菌药物的种类 三、抗菌药物的作用机制,第一节 抗菌药物的种类及其作用机制,第二节 细菌的耐药机制,一、细菌耐药性的概念 二、细菌耐药性的遗传机制 三、细菌耐药性的生化机制 四、细菌耐药性的防治原则,2019,-,2,第一节 抗菌药物的种类及其作用机制,2019,-,3,一、抗菌药物概念 1.抗菌药物（antibacterial agents） 指对病原菌具有抑制或杀灭作用、用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素（antibiotics）和化学合成的药物。 2.抗生素（antibiotic agents） 微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其它特异病原微生物的产物。抗生素分子量小，低浓度就能发挥其生物活性，有天然和人工半合成两类。,2019,-,4,二、抗菌药物的种类 （一）按抗菌药物化学结构和性质分类： 1.-内酰胺类（-lactam） 化学结构中含有-内酰胺环的抗生素。-内酰胺抗生素分子侧链的组成形式多样，形成了抗菌谱不同、临床药理学特性各异的多种不同-内酰胺抗生素。 包括：,2019,-,5,青霉素（penicillin）类：青霉素G、甲氧西林等。 头孢菌素（cephalosporin）类：头孢唑啉等。 头霉素：如头孢西丁。 单环-内酰胺类：如氨曲南。 碳青霉素烯类：亚胺培南与西司他丁合用称泰能。 -内酰胺酶抑制剂：如舒巴坦棒酸使酶失活。,2019,-,6,2.大环内酯类（macrolides） 红霉素、螺旋霉素等。 3.氨基糖苷类（aminoglycosides） 链霉素、庆大霉素 4.四环素类（tetracycline） 四环素、强力霉素等。 5.氯霉素类（chloramphenic） 包括氯霉素、甲砜霉素。,2019,-,7,6.化学合成的抗菌药物 磺胺类：磺胺嘧啶（SD）、复方新诺明 （SMZco）等。 喹诺酮（fluroqinolone）类：包括氟哌 酸、环丙沙星等。 7.其他 抗结核药物：利福平、异烟肼、乙胺丁醇、 吡嗪酰胺等。 多肽类抗生素：多粘菌素类、万古霉素、 杆菌肽、林可霉素和克林霉素等。,2019,-,8,（二）按生物来源分类 1.细菌产生的抗生素 如多粘菌素和杆菌肽。 2.真菌产生的抗生素 如青霉素及头孢菌素，现在多用其半合成产物。 3.放线菌产生的抗生素 放线菌是生产抗生素的主要来源。其中链霉菌和小单孢菌产生的抗生素最多。常见的抗生素包括链霉素、卡那霉素、四环素、红霉素、两性霉素B等。,2019,-,9,根据对病原菌的作用靶位，将抗生素的作用机制分为四类（表5-1）。 1.抑制细菌细胞壁合成 2.影响细胞膜通透性（多粘菌素） 3.抑制蛋白质合成（大环内酯类、氨基糖甙类） 4.抑制核酸合成：叶酸代谢；核酸合成（喹诺酮、磺胺类）,三、抗菌药物的作用机制,2019,-,10,表5-1 抗菌药物的主要作用部位,2019,-,11,抑制四肽侧链与五肽桥间的联结（青霉素、头孢菌素） 抑制四肽侧链与聚糖骨架相连（万古霉素、杆菌肽）,1.抑制细菌细胞壁的合成,万古霉素作用位点,青霉素作用位点,2019,-,12,-内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的转肽酶反应，阻止肽聚糖链的交叉连结，使细菌无法形成坚韧的细胞壁。 -内酰胺抗生素可与细胞膜上的青霉素结合蛋白（penicillin-binding protein, PBP）共价结合。该蛋白质是青霉素作用的主要靶位，当PBPs与青霉素结合后，导致了肽聚糖合成受阻。可以抑制转肽酶活性，使细菌的细胞壁形成受阻。 细菌一旦失去细胞壁的保护作用，在相对低渗环境中会变形、裂解而死亡。,2019,-,13,有两种机制： 膜功能受损：某些抗生素分子（如多粘菌素类），与细胞膜内磷脂结合，导致细菌胞膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡。 膜通透性改变：两性霉素B和制霉菌素能与真菌胞膜上固醇类结合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇类的生物合成，均致细胞膜通透性增加。细菌胞膜缺乏固醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效。,2.损伤细胞膜的功能,增加细胞膜的通透性,2019,-,14,氨基糖苷类蛋白质合成全过程抑制药 四环素类30S亚基抑制药（抑制蛋白质合成起始） 氯霉素 林可霉素类 50S亚基抑制药（抑制蛋白质肽链延伸） 大环内酯类,3.抑制蛋白质的合成,抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的起始、肽链延伸及合成终止三阶段,结果细菌蛋白质合成受到干扰。,2019,-,15,4.抑制核酸（DNA/RNA）合成,喹诺酮类：作用于DNA回旋酶，抑制细菌繁殖。 利福平（RFP）：与依赖DNA的RNA多聚酶 结合，抑制mRNA的转录。 磺胺类药物：与对氨基苯甲酸（PABA）的化 学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二 氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制 细菌繁殖。,抗菌药物可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。,2019,-,16,2019,-,17,2019,-,18,影响叶酸代谢,(TMP),TMP与磺胺药合用(复方新诺明)有协同作用,细菌不能利用环境中的叶酸,必须靠自己合成,2019,-,19,4.抑制核酸（DNA/RNA）合成,喹诺酮类：作用于DNA回旋酶，抑制细菌繁殖。 利福平（RFP）：与依赖DNA的RNA多聚酶 结合，抑制mRNA的转录。 磺胺类药物：与对氨基苯甲酸（PABA）的化 学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二 氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制 细菌繁殖。,抗菌药物可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。,2019,-,20,抗菌药物作用机制总结图示,2019,-,21,第二节 细菌的耐药机制,一、细菌耐药性的概念 二、细菌耐药性的遗传机制 三、细菌耐药性的生化机制 四、细菌耐药性的防治原则,2019,-,22,一、细菌耐药性的概念,细菌耐药性（drug resistance） 亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗生素或消毒剂）的相对抵抗性。 耐药性的程度 用某药物对细菌的最小抑菌浓度（MIC）表示。,细菌与抗菌药物的关系 敏感耐药-赖药,2019,-,23,遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。 (一)固有耐药（intrinsic resistance） 固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌。 细菌染色体基因决定 代代相传 种属特异性 固有耐药性始终如一并可预测。,二、细菌耐药性的遗传机制,2019,-,24,正常情况下，敏感的细菌中出现了对抗菌药物有耐药性的菌株.是由细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型。 耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变。 可传递的耐药性：耐药基因在质粒、转座子和整合子等可移动的遗传元件介导下进行转移并传播。,（二）获得耐药（acquired resistance） 1.获得耐药性概念,2019,-,25,(1)染色体突变：所有的细菌群体都会发生自发的随机突变，频率很低，其中有些突变赋予细菌耐药性。 (2)可传递的耐药性（转移方式：接合、转导、转化）,2.获得耐药性基因突变类型,2019,-,26,三、细菌耐药性的生化机制,细菌耐药的生化机制包括： 钝化酶的产生 药物作用靶位的改变 抗菌药物的渗透障碍 主动外排机制 细菌生物被膜作用及其他,2019,-,27,（一）产生钝化酶使抗菌药物失效,钝化酶（modified enzyme）是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。,2019,-,28,2019,-,29,2019,-,30,-内酰胺酶： 由细菌染色体或质粒编码 对-内酰胺类抗生素耐药 打开-内酰胺环而使该抗生素丧失抗菌作用 又称灭活酶 （inactivated enzyme）,重要的钝化酶有以下几种：,2019,-,31,氨基糖苷类钝化酶： 由质粒编码，其机制是通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷酰化作用，将相应的化学基团结合到药物分子上，使药物的分子结构发生改变，失去抗菌作用。 氯霉素乙酰转移酶： 由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。,2019,-,32,导致与抗生素结合的有效部位发生变异，影响药物的结合，对抗生素不再敏感，这种改变使抗生素失去作用位点和亲和力降低，但细菌的生理功能却正常。如青霉素结合蛋白改变导致对-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。,（二）药物作用靶位的结构和数量改变 抗菌药不易与细菌结合,2019,-,33,（三）抗菌药物的渗透障碍 药物不易进入菌体内 细菌细胞壁的障碍和/或外膜通透性的改变将严重影响抗生素进入细菌内部到达作用靶位发挥抗菌效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。,2019,-,34,（四）主动外排机制药物被泵出菌体外 已发现数十种细菌外膜上有特殊的药物主动外排系统，药物主动外排使菌体内抗菌药浓度下降，难以发挥抗菌作用导致耐药，主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。,主动外排系统示意图,2019,-,35,（五）细菌生物被膜作用及其他,细菌生物被膜（bacterial biofilm, BF）是细菌为适应环境而形成的，可保护细菌逃逸抗菌药物的杀伤作用。,2019,-,36,2019,-,37,细菌的生物被膜 特点：1.有循环系统，可供给彼此所需的养分。 2.可交换代谢产物。 3.因为彼此紧密的附着及被基质紧密的包住，因此可抵抗宿主的防御及抗生素的作用。 4.可快速传递耐药基因。 耐药机制： 1.抗生素难以清除BF中众多微菌落膜状物。 2.BF具有多糖分子屏障和电荷屏障，阻止药物渗透。 3.BF内细菌处于低代谢水平，对抗菌药物不敏感。 4.BF内部存在高浓度水解酶，是进入的抗生素失活。,2019,-,38,改变代谢途径 细菌可通过改变代谢途径逃避抗菌药物作用， 产生拮抗剂 细菌也可以通过增加生产代谢拮抗剂来抑制抗生素，从而获得耐药性。,其他,2019,-,39,细菌对常见抗生素产生的主要耐药机制 抗生素 耐药机制 -内酰胺类 细胞壁通透性降低，产生-内酰胺酶 喹诺酮类 细胞膜摄入减少；细胞膜传递通道改变， 外流加快蓄积减少；DNA旋转酶A亚基蛋白改变 氨基糖甙类 摄入减少；产生钝化酶；核糖体30S亚基改变 大环内脂类 核糖体50S亚基改变 四环素类 外流 加快；核糖体30S亚基改变；产生灭活酶,2019,-,40,1.合理使用抗菌药物,第三节 细菌耐药性的防治,2.严格执行消毒隔离制度,3.加强药政管理,4.研发新抗菌药物,5.破坏耐药基因,2019,-,41,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析,感谢您的观看和下载,The user can demonstrate on a projector