课件：抗菌药物的与临床应用.pptx

,抗菌药物的PK/PD与临床应用,临床药师组,Antibiotics,2019,-,1,抗菌药物的PK/PD参数,c,t,t1/2,Tmax,Cmax,AUC,常用PK参数： 血浆半衰期（t2/1） 表观分布容积（Vd） 曲线下而积（AUC） 达峰时间（Tmax） 达峰浓度（Cmax）,ADME过程,除口服或局部应用不吸收者外，任何药物在体内均有ADME过程，抗菌药物也不例外。,吸收,分布,代谢,清除,这四参数决定了抗菌药物以何种速度、何种浓度到达靶器官，以及在靶器官中出现和保留时间。,吸收,分布,清除,代谢,药物从给药部位进入血循环的过程 静脉内给药无吸收过程,多数药物经肾排泄，因此受肾功能的影响 与其它竞争肾清除通路的药物发生相互作用,分布是进入血循环的药物离开血液进入组织的过程,药物化学转化成其他形式化合物主,要在肝脏进行 结果：失活、活化或产生新的毒性,A,D,E,M,抗菌药物的PD参数,最低抑菌浓度（MIC）,最低杀菌浓度(MBC）,抗生素后效应(PAE),PK/PD结合参数,抗生素,人体,病原体,血清浓度,剂量用法,局部浓度,生物效应,PK,PD,AUC/MIC(AUIC)、Cmax /MIC、 T MIC,AUC/MIC(AUIC) -指在血药浓度时间曲线图中MIC以上的AUC部分。,Cmax /MIC -抗菌药物血药峰浓度(Cmax)与最低抑菌浓度(MIC)的比值。,T MIC -表示在给药后，血药浓度大于MIC的持续时间。,PK/PD结合模型能描述和预测一定剂量方案下药物的效应时间过程，科学的揭示药物剂量、相应时间与机体的效应关系,时间依赖型抗菌药物,浓度依赖型抗菌药物,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度Cmax，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。,C,C,45MIC,效应,效应,不良反应,Time（h）,LogCFU,Tobramycin 妥布霉素,Ciprofloxacin 环丙沙星,Ticarcillin 替卡西林,T MIC,C,t,Cmax,AUC/MIC （AUIC）,MIC,Cmax,Cmax /MIC,PAE,思考： 什么样的抗菌治疗称为“合理”？,抗菌药物合理使用 基于以下三个方面,应用指征,品种选择,方案制定,是感染吗？ 感染性疾病：40% 肿瘤：约20% 风湿：约10% 其他：30%,经验？针对？ 多数情况无细菌学证据； 细菌学证据是否可信？,PK/PD； 生理状态； 单药还是联合； 静脉还是口服； 疗程长短；,抗菌药物合理使用,应用指征,是感染吗？ 感染性疾病：40% 肿瘤：约20% 风湿：约10% 其他：30%,在感染性疾病中，细菌性疾病与病毒性疾病、寄生虫病，大约各占50%左右。 初始并不为细菌感染，继发细菌感染；,以临床最常见的发热为例,抗菌药物合理使用,品种选择,经验？针对？ 多数情况无细菌学证据； 细菌学证据是否可信？,根据某类（种）疾病感染病原谱及其流行病学分布规律，结合当地细菌耐药情况、临床循征医学证据等对患者在没有获得病原学诊断之前所进行的抗菌药物治疗。,经验治疗相对困难！,细菌学证据是否可信？ 标本：痰液、血液 咳痰标本：目前临床上最不认可的细菌检验报告； 苛养菌检出率极低（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌）； 结果重复性差、出报告时间长； 污染菌？定植菌？致病菌？ 血液标本：一份标本2瓶，每瓶10ml，共20ml。要求采两份血，即一次培养需要血液40ml。,细菌学报告的判读非常重要,2R Right patient (有指征的病人) Right antibiotic (合适的抗生素),2D Dose (适当而足够的剂量和给药次数) Duration(合适的疗程),2M Maximal outcome (尽可能好的疗效) Minimal resistance (尽可能低的耐药),优化 2RDM原则,指征,治疗性用药起点：感染标志 临床症状、体征 WBC、血沉、降钙素原（PCT）、CRP 影像学：X光、CT、B超,尽可能在抗菌治疗开始前留取标本,预防性用药起点：感染倾向，或感染高危人群 围手术期 强调时机、品种、疗程 高危人群 老年患者急性脑血管意外后误吸 肝硬化腹水，腹水PMN250106/L 中性粒细胞1109/L ,SSI定义 简单的说，就是发生在围手术期的手术相关感染。,类,类,清洁切口：手术未进入炎症区; 未进入呼吸道、 消化道和泌尿生殖道, 以及闭合性创伤手术。,清洁-污染切口：手术进入呼吸道, 消化道和泌尿生殖道但无明显污染, 例如无 感染且顺利完成的胆道、胃肠道、阴道、口咽部手术。,新鲜开放性创伤手术; 手术进入急性炎症但未化脓区域、胃肠道内容有明显溢出; 术中无菌技术有明显缺陷。,类,类,陈旧性创伤伤口，失活组织滞留。以及那些涉及已有的临床感染灶或穿孔脏器的切口。,切口,围手术期预防性应用抗生素的目的,围手术期预防性应用抗生素指的是术前开始短程应用抗生素。,不属于对术后细菌污染导致的SSI 的预防措施；是一种辅助措施，对用药时机的要求严格。,目的不是使组织无菌，而是将手术中污染的细菌负荷，降低到宿主防御机制能够对抗的水平。,围手术期预防性应用抗生素的主要适应征为 、（轻度污染）类切口。 类切口及严重污染的类切口，应治疗性使用抗菌药物，不属于预防。,类切口需要预防使用的情况,患者存在高危因素,手术中进行了假体、异物置入,可能发生器官组织间隙SSI 危险,置入病人体内的非人源可植入异体材料，例如人工心脏瓣膜，人工血管，人工心脏，人工髋关节等。,高龄、糖尿病、应用激素、营养不良、术前住院时间过长、手术持续时间长、创面/口大。,全部的心脏手术，包括安装心脏起搏器，要安放人工血管的血管手术或下肢血管再通手术以及大多数神经外科手术。,抗菌药物选择 安全、廉价，且其体外抗菌谱应包括大部分可能的术中污染细菌。 头孢菌素类为首选；头孢唑林被作为清洁手术的首选，其次为头孢拉定。 心脏、头颈部、胸腹壁、四肢手术多用一代头孢。 进入消化道、呼吸道、女性生殖道的手术多用二代头孢，首选头孢呋辛。,特例,内酰胺类过敏：氨曲南（ G-）+克林霉素（G+）,院内MRSA高发，手术涉及心、脑等重要器官：万古霉素,器官移植：使用加酶抑制剂的-内酰胺类、头孢四代，碳青霉烯类为预防用药，且通常术后会持续给药。,喹诺酮类药物仅用于泌尿系统手术预防用药，但不是首选。,1,2,3,4,SSI发生过程 最根本的依据：皮肤切开时血浆和组织中的药物浓度最高。 头孢类通常术前30min投药 万古霉素、克林霉素术前一小时，不超过术前两小时,术前 一次性用药,术中追加一个/多个剂量,术后用药 48h72h,合适的抗生素,对临床微生物学的了解,G-球菌,G+球菌,G+杆菌,G-杆菌,抗酸杆菌,临床常见 致病菌分类,葡萄球菌、化脓性链球菌、粪链球菌、肺炎链球菌,常见致病菌,淋球菌、脑膜炎球菌、卡他球菌,炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉棒状杆菌,大肠埃希菌、伤寒杆菌、肠杆菌、痢疾杆菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌,结核杆菌、麻风杆菌,经验性治疗（疾病常见致病菌、菌种、部位定植菌） 常见致病菌：选择覆盖可能致病菌的抗菌药物,社区获得性肺炎,常见致病菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、非典型病原体,皮肤软组织感染,常见致病菌为金葡菌,泌尿系感染,常见致病菌为大肠埃希菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌,阑尾炎、胆囊炎,以大肠埃希菌感染为主,菌种 葡萄球菌：1代头孢、克林霉素、万古霉素、利奈唑胺 厌氧菌甲硝唑、替硝唑、碳青霉烯、克林霉素 大肠埃希菌：3代头孢、氟喹诺酮 嗜麦芽窄食单胞菌首选SMZco 鲍曼不动杆菌头孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯、氨苄西林-舒巴坦 部位 泌尿道：氟喹诺酮类 皮肤：1代头孢、克林霉素,针对性治疗 依据病原体培养、药敏试验结果选择抗菌药物 药敏试验与临床疗效之间的一致率是70%80% 考虑局部浓度问题 左氧氟沙星,2R Right patient (有指征的病人) Right antibiotic (合适的抗生素),2D Dose (适当而足够的剂量和给药次数) Duration(合适的疗程),2M Maximal outcome (尽可能好的疗效) Minimal resistance (尽可能低的耐药),优化 2RDM原则,适当而足够的剂量和给药次数,T MIC,C,t,Cmax,AUC/MIC （AUIC）,MIC,Cmax,Cmax /MIC,PAE,-内酰胺类药物可延长输注时间，阿奇霉素可使用序贯疗法，磷霉素可采用时间攻击差疗法,合适的疗程 骨髓炎：46W； 尿路感染：714d； 下呼吸道感染：714d； 胃肠感染：35d； 自发性腹膜炎：510d 终止疗程 体温正常，症状消退后7296h 敏感指标：WBC、PCT、中性百分比 影像学通常延迟表现,2R Right patient (有指征的病人) Right antibiotic (合适的抗生素),2D Dose (适当而足够的剂量和给药次数) Duration(合适的疗程),2M Maximal outcome (尽可能好的疗效) Minimal resistance (尽可能低的耐药),优化 2RDM原则,尽可能好的疗效-覆盖致病菌 铜绿假单胞菌 碳青霉烯、头孢哌酮、氨曲南、头孢他啶、哌拉西林、头孢匹胺 头孢他啶脑脊液内药物浓度可达同期血浓度的17%30% 头孢哌酮胆汁浓度高 哌拉西林他唑巴坦抗厌氧菌活性好 氨曲南为单环内酰胺，与其他药物不交叉过敏 碳青霉烯在重症混合感染治疗的地位不可撼动,如 何 优 选：,碳青霉烯头孢他啶、头孢匹胺头孢哌酮=氨曲南=哌拉西林,尽可能好的疗效-良好的组织浓度 MRSA：万古霉素VS利奈唑胺 血流感染：万古霉素利奈唑胺 肺部感染：权衡利弊（经济性、肾功能、血液系统不良反应） 皮肤软组织感染：利奈唑胺万古霉素,什么部位的感染？,尽可能好的疗效-降低风险（如何规避） 氟喹诺酮：禁用于妊娠期、Age18、不宜用于中枢神经系统疾病（尤其癫痫）患者 特殊患者：重症肌无力病人避免选择：氨基糖普类、氟喹诺酮类、四环素类 药物代谢性相互作用 （大环内酯类、氟喹诺酮类、抗真菌药、甲硝唑 ）+（延长QT间期或致心律失常的药物如一些抗抑郁药、抗组胺药） 发生院内获得性尖端扭转型室速危险性显著增加,影响凝血 拉氧头孢、头孢哌酮 凝血酶原缺少、PLT功能障碍患者慎用 特殊人群用药 老人、儿童、肾功能不全,应依照抗菌药物说明书及抗菌药物临床应用指导原则调整剂量,尽可能低的耐药 规范的使用抗菌药物是根基 规范的剂量和疗程是手段 规范的联合用药是辅助（某些病原菌感染） 铜绿假单胞菌（内酰胺联合氟喹诺酮或氨基糖苷） MRSA（万古霉素联合磷霉素或） 鲍曼不动杆菌（舒巴坦制剂联合米诺环素）,附加损害（Collateral damage）,一项病例对照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌药物的使用情况 结果显示：,喹诺酮类药物是MRSA产生的危险因素,Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002 Jun;49(6):999-1005.,一项病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素 结果显示：,喹诺酮类的使用是导致菌株产生ESBLs的危险因素,Jesus Rodrguez-Bano,et al. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Mar. 2004, p. 10891094.,其它细节 滴注时间 1h：喹诺酮类、替硝唑、万古霉素 给药时机：阿奇霉素宜在餐前0.5-1.0h用，阿莫西林/克拉维酸宜在进餐中或餐后服、亚胺培南配完后必须立即输用 联用误区 竞争靶位：如克林霉素+红霉素（作用靶位相同，均为核糖体50S亚单位） 顺序不当：快效抑菌剂（先）与繁殖期杀菌剂（后）联用