课件：肝脏生物化学汇总.ppt

肝胆生物化学,孙厚良 重庆三峡医药高专,你知道吗？,肝脏功能如何？ 肝功能异常后对代谢有何影响？ 肝功能有哪些生化检查项目？,学习内容,肝在物质代谢中的作用 肝的生物转化作用 胆汁酸代谢 胆红素代谢,学习目标,知识要求： 1.掌握生物转化的概念及其意义；胆红素的分类。 2.熟悉生物转化的反应类型；熟悉胆红素的生成及代谢；三型黄疸的区别。 3.了解肝脏在物质代谢中的作用。 技能要求： 能初步根据胆红素检测指标判断黄疸类型。 素质要求： 分析出血清胆红素代谢障碍所引起的临床不同黄疸类型。,肝的组织结构和化学组成特点:,肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应; 肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道; 肝具有丰富的肝血窦; 肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。,肝脏的双重血液供应、双重输出系统,双重血液供应,门静脉 （养分）,肝动脉 （O2）,肝静脉,体循环,肾,尿,胆道系统,肠,粪,双重输出系统,独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生理生化功能,肝系多种物质代谢之中枢 生物转化作用（如解毒） 分泌作用（分泌胆汁酸等） 排泄作用（排泄胆红素等） 凝血 免疫 热量产生 水与电解质的调节,实验证明，动物在完全摘除肝脏后，即使给予相应的治疗，最多也只能生存50多个小时。,狂吃薯片饼干竟然“治好”肝脏衰竭 2012年02月14日,任务一 肝在物质代谢中的作用,The Liver Roles in Metabolism,一、肝是维持血糖正常水平的重要器官,糖异生 肝糖原的合成与分解 糖酵解途径 磷酸戊糖途径,回顾：肝内进行那些糖代谢途径？,作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？,饱食状态 肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出 空腹状态 肝糖原分解 饥饿状态 以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,二、肝在脂类代谢中占据中心地位,回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？ 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)、脂蛋白的降解 (LDL)。,作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,肝在脂类代谢各过程中的作用,肝细胞合成并分泌胆汁酸，帮助脂类物质的消化与吸收。 肝细胞是体内代谢脂酸的主要器官，也是脂酸氧化的重要场所。 肝在调节机体胆固醇平衡上起着中心作用。 肝处于脂蛋白的中心地位。 肝磷脂（尤其是卵磷脂）的合成非常活跃。,三、肝在蛋白质代谢中的作用,在血浆蛋白质代谢中的作用： 合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外） 清除血浆蛋白质（清蛋白除外） 在氨基酸代谢中的作用： 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。 清除血氨及胺类，合成尿素。,四、肝参与多种维生素和辅酶代谢,脂溶性维生素的吸收 维生素的储存 肝是Vit A、E、K和B12的主要储存场所。 维生素的运输 视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成 维生素的转化 Vit D3 25-(OH)-Vit D3 水溶性维生素辅酶的组成成分,五、肝脏在激素代谢中的作用,激素的灭活(inactivation)： 许多激素在发挥其调节作用后，主要在肝脏内被分解转化，从而降低或失去其活性。 肝病时，体内雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，则可出现男性乳房发育、肝掌、蜘蛛痣及水钠潴溜等现象。,蜘蛛痣,蜘蛛痣在慢性肝炎和肝硬化的病人中经常发现在脸部、颈部、手部有一种形态很象蜘蛛网样的病，痣的中心是一个小红点，周围放射出许多细小的红丝，整个直径约022厘米。 如果用细的尖硬物去压迫痣的中心，可以使整个蜘蛛痣全部消失,肝 掌,肝掌是指有些肝炎病人手掌边缘常常会出现许多红色的斑点，或红白相间毫无规律的斑块，有时候不仅手掌有，而且脚底也有。 如果对这种斑点或斑块加压，可以使压迫区的这些点和块消失，变得苍白。,蜘蛛痣和肝掌的发病原因,主要原因是体内雌性激素过多而引起。 肝功能障碍，雌性激素不能被破坏，末梢小动脉的舒张作用过分地增强。使中心小动脉向四周放射出许多细小的血管 可以作为肝为发展成慢性或硬化的标志之一；但许多其它能引起末梢小动脉舒张作用增强的疾病也可能出现这种现象，如类风湿性关节炎，营养不良等。长期饮酒人，甚至有些正常人都有可能出现蜘蛛痣和肝掌现象。,肝脏疾患时与代谢障碍或异常有关的临床现象,任务二 肝的生物转化作用,Biotransformation in the Liver,一、肝的生物转化作用是机体的重要保护机制,生物转化的定义 一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化 (biotransformation) 。,非营养物质,生物转化的对象,生物转化的意义 对体内的非营养物质(xenobiotics)进行转化，使其灭活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。,生物转化的主要场所 肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。, 肝的生物转化作用解毒作用（detoxification）,生物转化的特点： 多样性和连续性 即一种物质在体内可进行多种生物转化反应，且各种反应又可按一定顺序进行 解毒与致毒的双重性 经过生物转化作用，有的毒性减弱或消失（解毒作用），有少数物质的毒性反而出现或增加（致毒作用）。另外，有的药物如环磷酰胺、大黄等需经生物转化才能成为有活性的药物。,二、肝的生物转化类型,概 述 第一相反应：氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应,* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。,* 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。,存在部位：微粒体内(滑面内质网) 组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450还原酶 催化的基本反应： RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,1.细胞色素P450加单氧酶是氧化异源物的最重要的酶,1、氧化反应最多见的生物转化反应,（1）微粒体依赖P450的加单氧酶系： 其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。 存在部位：微粒体内(滑面内质网) 组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450还原酶 催化的基本反应 RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,（一）第I相反应包括氧化、还原和水解反应,意义：加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。,维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1, 25,(OH)2D3 胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质,（2）单胺氧化酶系 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO),存在部位：线粒体内,催化的反应 催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛,（3）醇脱氢酶及醛脱氢酶系,存在部位：胞液中,催化的反应 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛。 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸。,2、还原反应： 肝细胞中主要的还原酶有两类：偶氮还原酶类和硝基还原酶类。分别催化硝基化合物和偶氮化合物还原成胺类。 3、水解反应： 催化水解反应的酶类主要包括酯酶、酰胺酶、糖苷酶等，分布于胞液中。,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应,结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团,（二）第二相反应-结合反应,1. 葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应,* 葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA),* 催化酶 葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT),举例：,苯酚,+ UDP,苯葡萄糖醛酸苷,雌酮,2. 硫酸结合反应,* 硫酸供体 3磷酸腺苷5磷酸硫酸( PAPS),* 催化酶 硫酸转移酶 (sulfate transferase ),举例,+PAP,雌酮硫酸酯,主要转化对象：芳香胺类,3.乙酰基化,催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase),4.谷胱甘肽结合反应,结合对象：卤代、环氧化物 催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase, GST),.甲基化是代谢内源化合物的重要反应,甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM),结合对象：含羧基化合物,6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化,结合反应,三、影响生物转化作用的因素,生物转化作用经常受年龄、性别、疾病及诱导物等体内、外各种因素的影响。 肝细胞损伤时，生物转化能力低下，药物的灭活速度较低。因此，对肝病病人用药应慎重，并注意选择、掌握剂量，避免加重肝的负担。,任务三 胆汁酸的代谢,Metabolism of and Bile Acids,(肝细胞分泌),(肝胆汁经胆囊浓缩),一、胆汁,胆汁的主要有机成分：,两种胆汁的百分组成和部分性质,胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。,二、胆汁酸,原料(precursor) ：胆固醇(cholesterol ) 部位(site) ： 肝细胞(liver) 种类(type) ： 游离型、结合型,（一）初级胆汁酸的生物合成 Biosynthesis of primarybile acids,概念（concept),胆固醇在肝细胞内转化生成的胆汁酸。,胆酸 cholic acid,鹅脱氧胆酸 chenodeoxy cholic acid,游离型,甘氨胆酸 glycocholic acid,牛磺胆酸 taurocholic acid,甘氨鹅脱氧胆酸glycochenodeoxycholic acid,牛磺鹅脱氧胆酸taurochenodeoxycholic acid,结合型,部位(site):小肠(small intestine) 大肠(large intestine),（二）次级胆汁酸的生物合成,初级胆汁酸分泌到肠道后受肠道细菌作用生成的产物。,概念：,2019/8/24,53,可编辑,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,胆汁酸本身的负反馈调节 甲状腺激素可促进胆汁酸合成,（三）合成过程的调节,关键酶：7-羟化酶,调节,胆汁酸经肝细胞合成后，分泌入胆汁，进入肠道后大部分可被重吸收，经门脉循环回到肝脏，再由肝细胞摄取，与新合成的胆汁酸一同分泌入胆汁，肠-肝之间的胆汁酸循环称为胆汁酸的肠肝循环。,概念（concept),（四）.胆汁酸的肠肝循环,有限的胆汁酸发挥最大的乳化作用; 并使胆汁中胆汁酸/胆固醇比例恒定,不易形成胆固醇结石。,胆汁酸的肠肝循环,意义(signification),三、胆汁酸的生理功能,胆汁酸的立体构型亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。,（一）促进脂类的消化与吸收,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的立体构型,人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中以胆汁酸形式，以直接形式排出体外。 胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。 胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值 101）。,（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出,四、胆结石,（一）胆固醇主要随胆汁排泄,（二）胆汁胆固醇、磷脂酰胆碱和胆汁酸盐比例失衡导致胆固醇胆石生成,胆结石（gallstone）,胆固醇结石（cholesterol stone） 黑色素结石（black pigment stone） 棕色素结石（brown pigment stone）,任务四 胆色素的代谢,Metabolism of Bile Pigments,胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。,胆红素(bilirubin)来源 体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。,约80来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。,一、胆红素的来源与生成,部位 肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中,过程,氨基酸,胆红素,胆红素的性质 亲脂疏水，对大脑具有毒性作用,胆红素的生成过程,胆红素的这种抗氧化作用通过胆绿素还原酶循环(biliverdin reductase cycle)实现：胆红素氧化成胆绿素，后者再在分布广、活性强的胆绿素还原酶催化下，利用NADH或NADPH再还原成胆红素。胆绿素还原酶循环可使胆红素的作用增大10000倍。,胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。,二、胆红素在血中的运输,意义 增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。,竞争结合剂 如磺胺药，抗生素，利尿剂等,运输形式 胆红素清蛋白复合体（可逆性结合）,过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)或核黄疸(kernicterus)。,三、胆红素在肝中的转变,摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞,转运,转化,部位：滑面内网质 反应：结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA） 酶：葡萄糖醛酸基转移酶 产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素,葡糖醛酸胆红素的生成,肝细胞UGT缺乏可造成血中未结合胆红素升高，导致黄疸（jaundice）。,克-奈(Crigler-Najjar)综合征（又称先天性高胆红素血症）病人可因肝细胞UGT活性的严重缺失，出现严重的高未结合胆红素血症，血清未结合胆红素含量可高达340mol/L。,吉尔伯（Gilbert）综合征（又称家族性非溶血性黄疸）病人UGT活性是正常人的30%，其血清未结合胆红素浓度约为84mol/L。,两种胆红素理化性质的比较,肝对胆红素的排泄,结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。,四、胆红素在肠中转化及胆素原的肠肝循环,结合胆红素,胆素原,胆素,过程,胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -尿胆素原,胆 素：i -尿胆素，粪胆素， d -尿胆素,游离胆红素,粪胆素与尿胆素的生成,目 录,（一）胆素原是肠菌作用的产物,肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。,（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环,胆素原肠肝循环 (bilinogen enterohepatic circulation),胆红素的代谢,六、血清胆红素与黄疸,正常人血清胆红素含量为3.417mol/L（0.21mg/dl），以未结合胆红素为主，结合胆红素不超过总量的4%。,正常人肝对胆红素有强大的处理能力，每天可清除3000mg以上的胆红素，不会造成未结合胆红素的堆积。,（一）正常人血清胆红素含量甚微,（二）临床上常见的黄疸有3类,概念 高胆红素血症 黄疸 隐形黄疸 种类(按黄疸的发病原因分为三类) 1. 溶血性黄疸 (hemolytic jaundice) 2. 阻塞性黄疸(obstructive jaundice) 3.肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice),体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素均可引起血浆胆红素含量增多，称为高胆红素血症(hyperbilirubinemia)。 胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸(jaundice)。,当血浆胆红素浓度超过34mol/L(2mg/dl)时，肉眼可见皮肤、粘膜及巩膜等组织黄染，临床上称为显性黄疸。 若血浆胆红素升高不明显，在1734mol/L之间时，肉眼观察不到皮肤与巩膜等黄染现象，称为隐性黄疸(jaundice occult)。,临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的将黄疸分为三类：,溶血性黄疸 (hemolytic jaundice) 肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice) 阻塞性黄疸(obstructive jaundice),1溶血性黄疸,溶血性黄疸(hemolytic jaundice)，又称为肝前性黄疸(prehepatic jaundice)。 属于高未结合型胆红素血症。 此类黄疸是由于红细胞的