课件：cushing综合征聂冬英.pptx

糖皮质激素生理效应 ：,主要影响物质代谢 1 、糖代谢：增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。 2 、蛋白质代谢：促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑 制蛋白质合成。 3 、脂肪代谢：促进脂肪分解，抑制其合成。可激活四肢 皮下脂酶，使脂肪分解并重新分布于面、颈和躯干部。 4 、水和电解质代谢：潴钠排钾，可利尿。,定义：Cushing综合征 （Cushings syndrome）是由各种病因导致的高皮质醇血症，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型代表的一种综合征。,其中最多见者为Cushing病（ Cushings disease ）垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌亢进所引起的临床类型。 特点：游离皮质醇增多，下丘脑-垂体-肾上腺正常反馈消失，皮质醇分泌昼夜节律消失。 Cushing于1912年首次报道。,Cushing综合征病因分类,一、依赖ACTH的库欣综合征，可分为 1. Cushing病：ACTH，肾上腺皮质增生。垂体多有微腺瘤，少数为大腺瘤，也有未能发现肿瘤，占70% 2.异位ACTH综合征：垂体以外肿瘤分泌大量ACTH，伴肾上腺皮质增生，约占10%,常见肿瘤(按发病率顺序) 小细胞肺癌 胸腺瘤、胸腺类癌 胰腺癌 (胰岛细胞癌) 支气管类癌 嗜铬细胞瘤 神经母细胞瘤 甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质 睾丸、卵巢 腮腺 胃肠道肿瘤,Cushing综合征病因分类,二、不依赖ACTH的库欣综合征，包括 1.肾上腺皮质腺瘤 2.肾上腺皮质腺癌 3.不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生 4.不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生,典型病例临床表现,一、向心性肥胖、满月脸、多血质 二、全身及神经系统肌无力，常有不同程度的精神、情绪变化。 三、皮肤表现瘀斑、紫纹，手、脚、指（趾）甲、肛周常出现真菌感染。部分患者皮肤色素沉着加深。,典型病例临床表现,四、心血管表现高血压、心衰和脑血管意外，易并发动静脉血栓。 五、性功能障碍女性月经减少、不规则或停经，常见痤疮。明显男性化者要警惕肾上腺癌。男性性欲降低，阴茎缩小、睾丸变软。,典型病例临床表现,六、对感染抵抗力减弱免疫功能减弱，肺部感染多见，化脓性感染病灶不易局限。 七、代谢障碍糖耐量减低，部分类固醇性糖尿病。骨质疏松及电解质紊乱。高尿钙、肾结石。明显低血钾性碱中毒主要见于肾上腺皮质癌和异位ACTH综合征。儿童生长发育受抑制。,15,各种类型的病因及临床特点,一、依赖垂体ACTH的Cushing病 最常见，约占Cushing综合征的 70% 多见于成人，女性多于男性。 垂体病变多为ACTH微腺瘤（直径10mm），约见于80%Cushing病患者。约10%患者为ACTH大腺瘤，少数为恶性肿瘤。少数患者垂体无腺瘤。 可被大剂量外源性DXM抑制。 双侧肾上腺皮质弥漫性增生。主要为束状带，有时网状带。 一部呈大结节性增生，结节直径一般在0.4cm以上。,各种类型的病因及临床特点,二、异位ACTH综合征： 由垂体以外的肿瘤产生ACTH，刺激肾上腺皮质 增生，分泌过量的皮质类固醇。 常见的肿瘤：小细胞性肺癌、支气管类癌、胸 腺癌、胰腺癌等。 临床分为二型 缓慢进展型肿瘤恶性程度低（如类癌），病史可数年，临床表现及实验室检查类似依赖垂体ACTH的Cushing病。 迅速进展型肿瘤恶性程度高，发展快，临床不出现典型Cushing综合征表现，血ACTH、血、尿皮质醇明显升高。,各种类型的病因及临床特点,三、肾上腺皮质腺瘤 约占Cushing综合征的15%-20% 多见于成人，男性女性 腺瘤呈圆形或椭圆型，直径大多3- 4cm，包膜完整 起病缓慢，病情中等，多毛及雄激 素增多表现少见。,各种类型的病因及临床特点,四、肾上腺皮质癌 占Cushing综合征5%以下 瘤体大，直径5-6cm或更大，可伴浸 润和转移，腹部有时可及包块。 病情重，进展快。 重度Cushing综 合征表现，伴有高血压、低血钾。 多毛及雄激素增多表现明显（女性 男性化）。,各种类型的病因及临床特点,五、不依赖ACTH的双侧小结节性增生 又称Meador综合征或原发性色素性结节性肾上腺病。 患者多为儿童或青年 一部分患者临床表现同一般Cushing综合征，另一部分为家族性，又称Carney综合征。 血ACTH明显降低，大剂量地塞米松不能抑制。 肾上腺体积正常或轻度增大，含许多结节（显微镜-5mm） 发病机制可能与遗传、免疫有关,各种类型的病因及临床特点,六、不依赖ACTH的大结节性增生 双侧肾上腺增大，含有多个结节（直径 5mm） 血ACTH低，大剂量DXM不能抑制，垂体CT或 MRI无异常发现。 病因不明确，可能与兴奋性G蛋白（Gs）的亚基突变、抑胃肽促皮质醇分泌、Cushing病的转变等有关。,CS的内分泌学诊断,疑诊CS的筛查试验 （1）24hUFC 超过正常上限判断为阳性，诊断CS的敏感性可达到91%-96%，但至少测定2次。 注意：饮水过多（5L/d）、任何增加皮质醇分泌的生理或病理应激状态都会UFC升高而出现假阳性结果；,在中、重度肾功能不全患者，GFR60ml/min，可出现UFC明显降低的假阴性结果,CS的内分泌学诊断,CS的内分泌学诊断,（2）午夜血清/唾液皮质醇测定：人体皮质醇分泌呈现明显的昼夜节律，血皮质醇水平在午夜达最低值。CS患者血清午夜血皮质醉低谷消失。如进行午夜血清皮质醇测定，尽量保证采血时处于睡眠状态。诊断CS的午夜血清皮质醇值50nmol/L（1.8g/dl），敏感性达到100%，但特异性仅20%。清醒状态下血清皮质醇值207nmol/L（7.5g/dl），诊断的敏感性96%，特异性87%。,CS的内分泌学诊断,唾液中皮质醇呈游离状态，浓度与血游离皮质醇浓度平行。各国文献报道，测定午夜唾液游离皮质醇诊断CS敏感性92%-100%，特异性93%-100%。 抑郁症、酗酒、肥胖、糖尿病的HPA轴活性增强，地塞米松抑制试验DST较单次血、唾液或尿皮质醇更有意义。,地塞米松（dexamethasone, dxm）抑制试验 目的：下丘脑垂体肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？ 为何选择地塞米松？ 作用强大( 强的松40倍)而用量小； 其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定； 地塞米松D环已经16- 甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定。,皮质醇分泌的昼夜节律,皮质醇分泌的昼夜节律在早晨3-4时开始上升，晨7-9时为一天的高峰。下午渐低，午夜最低。 Cushing综合征早晨高于正常，晚上不明显低于清晨,28,小剂量DXM抑制试验,1.小剂量DXM抑制试验，由Liddle在1960年描述，48小时 2mg/天（0.5mg，Q6h），目前仍有很大的诊断价值，是一个筛选试验。第2天24hUFC未能下降到正常值下限或服药2天后8点血皮质醇50nmol/L，为经典小剂量DST不被抑制。诊断CS敏感性、特异性均大于95%。 2. 1mg DXM午夜一次法，诊断要依据血皮质醇，不是尿皮质醇。午夜11-12点口服1mg地塞米松，次日晨8点血浆皮质醇1.8 g/L（50 nmol/L)为不抑制，诊断CS敏感性95%，特异性80%。 以上2项异常，则高度怀疑CS，需行定位检查。,CS的定位实验室检查,血ACTH 大剂量DST,2019/8/25,31,可编辑,血ACTH的测定,清晨8点采血，因ACTH半衰期很短，取血后需要将血标本冰浴，并尽快低温离心。通常认为，血ACTH4.4pmol/L（20pg/L）则考虑ACTH依赖性CS。,经典大剂量DST,检查前24hUFC或血皮质醇作为对照，之后口服地塞米松2.0mg，q6h，连续2天，在服药第二天再留24hUFC或服药2天后测定清晨血皮质醇，若UFC或者血皮质醇下降到对照值50%以下为经典DST被抑制，支持库欣病。 该实验鉴别库欣病与异位ACTH综合征敏感性60-80%，特异性80-90%。,需注意，患者对地塞米松的吸收和代谢率不同可影响DST的结果。 部分药物如苯巴比妥、卡马西平、利福平等通过诱导CYP3A4加速清除地塞米松导致假阳性。 肝肾功能衰竭患者因地塞米松清除率降低导致假阴性。,35,影像学检查 B型超声波检查 CT扫描：用薄层扫描直径cm以上肿瘤不会漏诊，对直径5mm的垂体微腺瘤CT扫描检出率约36-50 肾上腺131I胆固醇扫描：对区别双侧肾上腺是增生还是单侧肿瘤有益。是发现肾上腺意外瘤中亚临床型库欣综合征的敏感方法。 垂体磁共振（MRI）检查：优于CT扫描。 线检查,双侧岩下窦静脉取血（BIPSS）+去氨加压素（DDAVP）兴奋实验 ACTH依赖性CS如临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别病因时建议行BIPSS以鉴别ACTH来源。是确诊库欣病的金标准。 经股静脉插管至双侧岩下窦后，可应用数字减影血管成像术证实插管位置是否正确和岩下窦解剖结构是否正常。岩下窦与外周血浆ACTH比值在基线2和（或）DDAVP刺激后3则提示库欣病。诊断库欣病敏感性95-99%，特异性95-100%。,影像学检查,18F-FDG PET/CT检查,正常垂体组织对18F-FDG摄取较低，垂体腺瘤对18F-FDG摄取高于周围组织，所以，18F-FDG PET/CT可能发现CT、MRI难以检出的微腺瘤。在怀疑库欣病而其他检查无阳性发现或不确定时，或在术后复发而CT、MRI很难与术后改变区分时,生长抑素受体显像（SRS）,生长抑素受体SSTR是位于细胞膜表面的G蛋白偶联受体，有5种亚型，SSTR1-5。 异位分泌ACTH的神经内分泌肿瘤组织高度表达SSTR2，将放射性核素标记的奥曲肽引入体内，能与肿瘤细胞表面的SSTR2特异性、高亲和力结合，使异位肿瘤显像。,39,40,41,不同Cushing综合征的实验室及x线等鉴别诊断,重点,鉴别诊断,1. 单纯性肥胖：尿游离皮质醇不高，血皮质醇昼夜节律保持正常。部分患者血皮质醇增高，但可被小剂量DXM抑制， 2. 2型糖尿病：无Cushing综合征的临床表现，皮质醇昼夜节律正常。,鉴别诊断,3.酗酒兼肝功能损害（假性Cushing综合征）：临床症状，血、尿皮质醇分泌增高，不能被小剂量DXM抑制，戒酒一周后，生化异常消失。 4.抑郁症：血、尿皮质醇（游离皮质醇、17羟、17酮）增高，不能被小剂量DXM抑制，但无Cushing综合征临床表现。,47,治 疗,治疗 目标,纠正高皮质醇血症,解除原发病因,治疗,1.Cushing病： 经蝶窦切除垂体微腺瘤，首选疗法 垂体大腺瘤患者，开颅手术治疗，术后辅以放疗。 部分患者可作一侧肾上腺全切，另一侧肾上腺大部分切除或全切除，术后垂体放疗，避免Nelson综合征发生。 病情较轻以及儿童病例，可作垂体放疗，在放疗前，用药物治疗，控制肾上腺皮质激素分泌过度。, 影响神经递质的药物：作辅助治疗 催乳素溴隐亭 赛庚啶、-氨基丁酸Cushing病、Nelson综合征 上述治疗疗效不满意，可用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物，必要时作双侧肾上腺切除术，术后激素替代治疗。,手术并发症,垂体前叶功能减退：8.6-53%至少出现一类垂体前叶激素不足，大多数6-18个月恢复。 尿崩症：9%-23.5%为短暂性，5-5.9%为持续性 脑脊液漏：1.3-3.9% 脑膜炎合并脑脊液漏 血栓,术后疗效判断,术后1周内清晨血皮质醇测定是目前公认的用于评估疗效的指标。 目前多数学者认为，血清皮质醇水平低于140nmol/L（5ug/dl）为缓解。24hUFC可作为辅助评估工具，低于28-55nmol/L（10-20ug）/24h提示缓解，24hUFC高于276nmol/L（100ug/24h）提示肿瘤残存。,围手术期糖皮质激素替代,术前、术中不需要使用糖皮质激素。术后3天监测清晨血皮质醇，如果276nmol/L（10ug/dl），根据患者是否出现肾上腺皮质功能减退症状来决定是否补充。,复发库欣病的外科处理,对于临床症状及内分泌检查均支持肿瘤复发，但MRI阴性，需根据术者经验和手术条件作出综合判断，决定是否行垂体探查术。 术中发现明确肿瘤，应行肿瘤切除加瘤周垂体大部分切除。未发现明确肿瘤，可根据BIPSS结果对ACTH优势侧进行垂体大部分切除，若BIPSS未提示ACTH优势侧，可行初次肿瘤侧垂体大部分切除。 经蝶窦入路垂体肿瘤切除+瘤周垂体组织切除是治疗复方性库欣病的首选方法。,放疗,术后完全缓解不推荐预防性放疗，但术后病理“不典型垂体腺瘤”建议术后放疗减少复发。 适应症： 手术残留和（或）复发的库欣病 不适宜和（或）不接受手术的垂体微腺瘤患者 复发的侵袭性、垂体癌的辅助治疗 Nelson综合征,治疗,2.肾上腺瘤：手术切除腺瘤，术后需较长期使用糖皮质激素替代。 3.肾上腺癌：尽可能早期手术，未能根治或已有转移者用药物治疗。 4.对不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生；不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生，作双侧肾上腺切除术，术后作激素替代。,治疗,5.异位ACTH综合征：应治疗原发肿瘤，视病情作手术、放疗和化疗。,阻滞肾上腺皮质激素合成的药物 双氯苯二氯乙烷（米托坦），使肾上腺束状带及网状带萎缩、出血、坏死，主要用于肾上腺癌。 美替拉酮（SU 4885），抑制肾上腺皮质11-羟化酶皮质醇合成 氨鲁米特，抑制胆固醇转变为孕烯醇酮皮质激素合成 酮康唑，可使皮质类固醇产生量,但可出现严重肝功能损害,库欣病