课件：AMI的药物治疗.ppt

急性心肌梗死药物治疗,哈尔滨医科大学第一临床医学院 心血管内科 CCU病房 王岚峰 教授,基本概念,2000年欧洲心脏病学会（ESC)和美国心脏病学会（ACC)对AMI做出新的、更精确的定义： 有典型的心肌坏死生化标记物（肌钙蛋白或CKMB）升高与回落，同时具有下列一项者即可诊断为心肌梗死: 有心肌缺血症状 出现病理性Q波 ST段抬高或压低 冠状动脉介入治疗后,基本概念,急性冠脉综合征 ( acute coronary syndrome ACS) 是因冠状动脉粥样斑块急性破裂，释放大量的促凝物质（脂质、组织因子等），通过内源性和外源性凝血途径，导致血栓形成，最终引起冠状动脉不完全或完全闭塞，使心肌发生缺血或不同程度坏死的一组临床综合征。,急性冠脉综合征 无ST段抬高 ST段抬高 不稳定心绞痛 急性心梗 非Q波心梗 Q波心梗,不稳定斑块与稳定斑块,CK- MB或肌钙蛋白升高STEMI,肌钙蛋白升高NSTEMI 或者不升高UA,不稳定心绞痛,急性心肌梗死,ST段抬高 + 不稳定斑块 红血栓 白（灰）血栓 完全闭塞 非完全闭塞 溶栓（纤溶） 抗栓不溶栓 早期PCI 高危病人PCI,ACS发病机制,AMI紧急处置,持续心电、血压监测 卧床 建立静脉通道 充分镇痛、镇静 吸氧 阿司匹林或氯吡格雷 纠正水、电解质及酸碱平衡失调,AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治疗 降低心脏负荷 硝酸酯类、 -受体阻滞剂 减少心肌氧耗 -受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI & ARB 调脂、稳定粥样斑块 调脂药物,AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治疗 降低心脏负荷 硝酸酯类、 -受体阻滞剂 减少心肌氧耗 -受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI & ARB 调脂、稳定粥样斑块 调脂药物,再灌注治疗,溶栓治疗 介入治疗,尽快、充分、持续开通“罪犯”血管 挽救心肌，挽救生命 时间就是心肌，时间就是生命,溶栓治疗适应证,I类适应证 两个或以上相邻导联ST段抬高（胸导联0.2mV，肢体导联 0.1mV），或提示AMI病史伴左束支传导阻滞，起病时间75岁。 IIb类适应证 ST段抬高，发病时间1224h，有进行性胸痛和广泛ST段抬高 高危心肌梗死，就诊时收缩压180mmHg和（或）舒张压110mmHg III类适应证 ST段抬高，起病时间24h，缺血性胸痛已消失或仅有ST断压低者不主张溶栓,2001年ACC/AHA修订的AMI治疗指南,溶栓治疗,禁忌症 1.任何时间发生过出血性脑卒中，一年内发生过缺血性脑卒中或脑血管事件； 2.颅内肿瘤； 3.近期（24周）活动性内脏出血（月经除外）； 4.可疑主动脉夹层； 5.入院时严重且未控制的高血压（180/110mmHg）; 6.目前正在使用治疗剂量的抗凝药（INR23）,已知的出血倾向； 7.近期创伤史，包括头部外伤，创伤性心肺复苏或较长时间（10min）的心肺复苏 7.近期外科大手术； 8.近期在不能压迫部位的大血管穿刺； 9.曾经使用链激酶或对其过敏的患者，不能重复使用链激酶； 10.妊娠； 11.活动性消化性溃疡,溶栓药物,正常情况下，体内的凝血系统和抗凝血系统保持平衡以维持血液的流动状态、防止血栓形成。 纤维蛋白溶解(简称纤溶)系统是抗凝血系统的重要组成部分，它能使体内产生的局部的纤维蛋白凝块随时得到清除。在病理状态下，血液处于高凝状态，容易形成纤维蛋白，可发展成血栓性疾病，若增强纤溶酶活性则可促使血栓溶解。,第一代 链激酶或重组链激酶 (SK) 尿激酶 (UK) 第二代 单链尿激酶(SCU-PA ） 组织型纤溶酶原激活剂（tPA） 重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA） 尿激酶原（PRO-UK） 第三代 重组纤溶酶原激活剂（r-PA）-瑞替普酶 组织型纤溶酶原激活剂突变体（TNK-tPA）-替萘普酶 葡萄球菌激酶（SAK）,溶栓药物,第一代溶栓药,均为外源性纤维溶解系统的激活剂,直接使纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶,溶解新鲜血栓中的纤维蛋白酶并消耗凝血因子、凝血酶原和纤维蛋白。,第二代溶栓药,共同特点是高度选择性溶栓,不影响全身性纤溶,作用时间长,纤维蛋白原消耗量少, 冠脉再通率高。,第三代溶栓药,均为t-PA的衍生制剂，为t-PA的突变体或变异体，其血药半衰期长，可以静脉注射，不必静脉点滴，溶栓作用强，出血副作用小。,从C族-溶血性链球菌培养液制取、具有抗原性的蛋白质。分子量约4700050000Da，含有414个氨基酸。1943年发现溶栓作用，1955年用于临床。 作用：链激酶与纤溶酶原前激活剂形成复合物（1：1），产生构象变化，暴露出纤溶酶原的活性部位，然后催化纤溶酶原转变为纤溶酶，溶解血栓中的纤维蛋白。 溶解纤维蛋白原和因子、，故应用链激酶后，创伤皮肤部位和伤口出血机会增加，因此，应用链激酶时应延迟4-6小时后应用抗凝药。,链激酶(streptokinase),应用方法： 150万单位60分钟内静脉内注射，停用链激酶后再用抗凝治疗或抗血小板药物(如阿司匹林)治疗。 应用链激酶治疗数日后，其抗链激酶滴度可迅速比给药前增高50100倍，并持续46个月， 该期限内不能再度应用链激酶作为溶栓剂。,【不良反应】 出血、发热和过敏反应、血压下降、心动过缓，发生率可高达10。 血压下降及心动过缓是由于释放的组胺和缓激肽所致。血压下降的发生与静滴速度成正比，故一般应控制在每分钟1000U/kg之内。 冠脉注射时，再灌注性心律失常(冠脉再通的标志)发生率可高达80，最常见的是快速性室性自主心律及频繁室性早搏。 禁用于外科手术、产褥期(10天以内)、溃疡或癌性出血、新近脑内出血、明显的出血素质等。,从人尿液分离或从人胚肾细胞培养液制取的类胰蛋白酶。1951年发现作用，60年代用于临床，65年日本生产，90年我国生产。,尿 激 酶(urokinase),作用特点,药物入血后迅速渗入血栓内部激活血栓中的纤溶酶原,起内溶栓作用;部分药物激活循环中的纤溶酶原,起表面溶栓作用。,UK无抗原性和致热源性,人体内无抗体存在,可多次重复静注。 因其价格便宜，在我国广泛应用。,使用方法,常规给药方法：150万单位 30分钟内静脉滴入. 加速给药治疗：UK300万U,即150万U静推,继以2万U/kg30min内滴入后再给50万U。 欧洲使用：用2次，每次100万单位静脉滴入，间隔1小时。,不良反应,出血 血压下降 再灌注心律失常,单链尿激酶SCU-PA （基因工程产品saruplase） 对纤维蛋白有特异亲和力，对血栓中与纤维蛋白结合的纤维蛋白溶解酶原有较强的激活作用，是尿激酶的34倍。,内皮细胞合成分泌，存在于血液的丝氨酸蛋白酶。它可催化纤溶酶原变为纤溶酶。1991年上市。 特点 具有高度的血栓纤维蛋白亲和力和选择性，对血循环纤溶系统几无影响，因此血液中纤维蛋白原浓度改变较小，而不致发生全身性血液失凝状态，但仍可产生出血倾向。 可静脉给药，血浆t1/2 510分钟。经肝降解，故需持续给药以维持药效。停药后血栓再形成的发生率也不低。,组织型纤溶酶原激活剂 (tissue type plasminogen activator, t-PA),该药已通过生物工程技术DNA重组成功（rt-PA），较有前途，在体内滞留时间是t-PA的10倍。,给药方法,90分钟加速给药法 15mg静脉推注，其后30分钟内静脉滴注50mg，剩余35mg60分钟内静脉滴注。 体重在65kg以下者： 15mg静脉推注，然后按0.75mg/kg30分钟内静脉滴注（最大剂量50mg），剩余的按0.5mg/kg在60分钟内静脉滴注（最大剂量35mg）。,给药方法,半量给药法 国内常采用 8mg静脉推注，42mg在90分钟内静脉滴注，冠状动脉开通率也较高。,辅助治疗,溶栓前静脉注射肝素5000U，然后以起始剂量1000u/h持续滴注，肝素剂量根据多次aPTT值调整，aPTT值应维持在用药前1.5-2.5倍。 肝素应用至少48小时！,重组纤溶酶原激活剂（r-PA）,是t-PA单链非糖基缺失变异体, 与纤维蛋白无亲和力, 半衰期比t-PA长6倍,溶栓作用强5.3倍,血浆清除率低4.3倍。,商品名：瑞替普酶,RAPID2研究(1996)： 60、90minIRA开通率及TIMI血流rPA明显好于rt-PA,需PTCA者亦明显低于rt-PA。 INJECT研究 (1995)： 6010例AMI患者rPA与SK比较,降低病死率、院内卒中、出血事件、再梗死,两者作用相同,而房颤、心源性休克、心衰、高血压发生率、ST段回降比率,rPA明显优于SK。,使用方法,10U+10U静脉推注,给药间隔30min。 用药过程中也需要充分抗凝，肝素的 应用同rtPA,溶栓药用药原则： 1. 力争尽早用药，防止组织坏死。血栓溶解程度与血栓形成的时间有关。AMI应在症状出现6小时内进行。 2. 首次负荷剂量 中和抗体和抗纤溶物质。 3. 与抗栓药联合应用,溶栓治疗的局限性,1溶栓药物使梗塞相关血管开通率的极限为7595，TIMI 3级只有30-55 2自静脉给药到血管开通需要一定时间35分钟 3临床判断再灌注指标无特异性，不可能都做冠脉造影 4严重出血并发症为0.5-1%，并且不可预测 5有禁忌症，不是所有的病人都可溶栓 6. 残留冠脉狭窄，妨碍存活心肌的恢复 7. 晚期再缺血、再梗死发生率高 8. 高危病人效果不理想,介入治疗,直接PTCA 补救性PTCA 延迟PTCA,AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治疗 降低心脏负荷 硝酸酯类、 -受体阻滞剂 减少心肌氧耗 -受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI & ARB 调脂、稳定粥样斑块 调脂药物,促血栓的形成因素,血管壁的损伤 机械因素、炎症、化学、免疫 血液成分改变 血小板数增多或功能亢进、凝血因子浓度先天性或获得性增高、抗凝血机能减低和纤维蛋白溶解活性减低 血流异常 血液粘滞度增高及(或)血流改变,抗栓药物, 抗血小板药 抗凝血药,抗血栓形成,抗血小板药,阿斯匹林 双嘧达莫 噻氯匹定 氯吡格雷 GPb/a拮抗剂,阿斯匹林（ASA）,乙酰水杨酸，经典解热镇痛药物， 50年代发现可延长出血时间， 60年代发现抑制血小板功能。 70年代报道其机制与抑制前列腺素的合成有关。,阿斯匹林（ASA）,作用：镇痛，消炎，抗栓 半寿期 520min 峰值时间 35h 剂量 抑制血小板 75150mg/日 止痛退热 600mg/日 抗风湿 6000mg/日 抑制机制 ：ASA使COX-1多肽链529位丝氨酸残基乙酰化使酶失活。 阻断花生四烯酸（AA）转变为血栓素A2（TXA2 ）。,COX 1 Ser 529-OH,COX 1 Ser529-OCOCH,阿斯匹林,水杨酸,失活,阿斯匹林对COX-1的抑制作用较强，因血小板不能合成新的环氧化酶，阿斯匹林的作用的恢复需要等待新生血小板进入血循环。但由于只需更新10%的血小板即可使血小板功能低下状态恢复，故仍需每日服用才能维持疗效。,ASA疗效,能减少心脑周围血管事件2040% 血栓性动脉粥样硬化过程的一级和二级预防有效（23%）（Antithrombotic Trialists Collaboration,2002） 降低急性心肌梗死死亡率为23%（Second International Study of Infarct Survival,ISIS-2,1988） 降低中年男性首次心肌梗死5年死亡率44% （Physicians Health Study,1988-1989） 降低缺血性脑卒中发病率 20%30%(脑出血发生率 1/1000),ASA应用剂量 第六届美国胸科医师学会,ASA应用有效的疾病及其剂量 疾病 最小有效剂量（mg/d） 高度心血管危险的男性 75 高血压 75 稳定性心绞痛 75 不稳定性心绞痛 75 急性心肌梗死 160 短暂性脑缺血发作和缺血性脑卒中 50 重度颈动脉狭窄 75 急性缺血性脑卒中 160,双嘧达莫,潘生丁，双嘧哌胺醇或哌胺醇，原为冠状动脉扩张药，60年代发现有抗血小板作用。,【药理作用】,1. 抗血栓形成 对出血时间无影响。 延长缩短的血小板寿期。 在口服所获得的临床血药浓度范围内可明显地抑制ADP、胶原诱导的血小板聚集。,机制 抑制磷酸二酯酶，使血小板内cAMP的降 解减少； 增强内源性PGI2活性； 抑制腺苷被内皮或红细胞摄取，提高腺苷浓度。 腺苷可激活腺苷酸环化酶，提高cAMP的含量； 轻度抑制血小板环氧化酶，使TXA2生成减少。,2. 阻抑动脉粥样硬化早期病理过程 对于高浓度同型半胱氨酸造成的动脉损伤、内皮脱落、血小板粘附、聚集、释放血小板生长因子并产生内膜平滑肌增殖有明显的抑制作用。,【临床药理】 口服吸收迅速。正常人每日口服200mg后血浆中浓度为0.92.8mg/ml (1.85.6mmol/L)，日服400600mg时可达7mg/ml(14mmol/L)。其血浆t1/2为23小时。 【治疗应用】 日服量400mg，分4次服，较少单独应用，多与阿司匹林合用，此时需视阿司匹林的剂量而将双嘧达莫日服量减至100200mg。,噻氯匹定,噻氯匹定又名抵克力得，为1974年合成的 强效抗血小板药。,【不良反应】,消化道症状及皮疹，如恶心、腹部不适及腹泻，发生率约10%，饭后服可减少其发生。 由于延长出血时间，对外科手术患者不利，应禁用。 偶有粒细胞、中性白细胞、血小板减少，红白血病等。 也可增高血浆总胆固醇水平。,由于其不良反应较多，现临床应用较少,氯吡格雷（波立维）,ADP受体（P2Y12）拮抗剂 噻吩并吡啶（Thienopyridine)衍生物 药代动力学 肠道吸收，代谢迅速，血浆中主要代谢物为无活性的羧基酸 SR26334，需在体内经肝细胞色素P450系统作用转 变为有活性代谢物才能抑制血小板聚集 半寿期：7.27.5h 峰值时间：0.91.1h 峰值浓度（75mg)：2.90.68mg/L 稳定期浓度：0.080.11mg/L 尿中排出服用量的2.22.4%,波立维对血小板功能抑制作用,抑制血小板聚集（75mg/日） 作用时间： 起效： 2小时 （39.0 17.0%） 稳定期： 37天 停药后： 710天,氯吡格雷（波立维）抑聚机制,选择性抑制ADP诱导的血小板聚集及随后的放 大反应，拮抗血小板ADP受体（P2Y12受体），抑制腺苷酸环化酶下调，酪氨酸残基蛋白磷酸化， 抑制GPIIb/IIIa活化，阻断GPIIb/IIIa与Fg结合,氯吡格雷（波立维） 对血小板功能其他抑制作用,降低TF促凝活性 抑制血小板-单核细胞聚集体形成 抑制P-选择素生成 抑制活化的GPb/IIIa与纤维蛋白原结合,氯吡格雷与抵克力得比较,CLASSICS：1020例冠脉支架置入后氯吡格雷与抵克力得比较 药物 第一终点发生率 重大事件 氯300mg/dASA325mg/d 4.6% 2% 氯75mg/dASA325mg/d 氯75mg/dASA325mg/d 4.6% 1.5% 抵250mg/bid ASA325mg/d 9.1% 0.9% 第一终点：出血并发症、Wbc、Plt或非心脏副作用而停药 重大事件：心脏死亡、MI、血运重建 结论：氯吡格雷优于抵克力得,氯吡格雷（波立维）用法与剂量,用法： 口服 肠道吸收快，不受食物影响，故无需考 虑饭前或饭后。 剂量： 75mg,每日一次（AMI患者首剂150mg） （抑制作用呈剂量依赖，150mg，出血时间延长函数为5.47，20%服用者 BT30min),波立维 副作用与实验监测,副作用 出血轻 引起中性粒细胞减少和血小板减少 与ASA近似（中性粒细胞减少为0.10%， ASA为0.17%） 实验室监测 通常不需要,GPb/a拮抗剂,1、单抗 Abciximab（ReoPro）-阿昔单抗 2、短肽 Eptifibatide（Integrelin）-埃替巴肽 3、非肽 Tirofiban（MK-383,Aggrastat-TM）- 替罗非斑 Lamifiban,Abciximab （阿昔单抗）（一）,1、结构： 人鼠嵌合血小板单抗7E3的Fab片段 2、分子量：47.6KD 3、血浆半衰期：1030 min 4、排泄：不清楚 5、适应症：PCI，顽固性不稳定心绞痛 6、剂量： （1）PCI 静脉注射0.25mg/kg，随后以0.125ug/（kg min） 12h 静脉滴注，最大剂量可达标10ug/min （2）不稳定心绞痛 作PCI前1824h及作PCI后1h以10 ug/min静脉滴注1824h，冲击剂量为0.25mg/kg,阿昔单抗（二）,作用机制 一、阻断纤维蛋白原受体而抑制血小板聚集 二、减少组织因子诱发血小板所介导的凝血生成，延长活化的凝 血时间 三、促进溶栓作用 1、增加血块多孔性，阻止血块回缩 2、减少凝血酶激活的纤溶酶抑制物形成，有利纤溶 3、抑制血小板PAI-1和2 -纤溶酶抑制物的释放 四、抑制血小板白细胞，血小板血小板相互作用,Eptifibatide（ 埃替巴肽）,1、结构：根据蛇毒Barbourin介离素（disintegrin）的Lys-Gly-Asp（KGD）结构合成的一种环状七肽（Heptapeptide） 2、分子量：0.832 KD 3、血浆半衰期：2.5 h 4、排泄：50%肾排出 5 、适应症：不稳定心绞痛、无Q波心肌梗死、PCI 6、剂量： （1）不稳定心绞痛 静脉注射180ug/kg，随后静滴20ug/（kg min） 7296h （2）PCI：静脉注射135ug/kg，随后静滴0.5ug/（kg min）2024h,Tirofiban（替罗非斑）,1、结构：含RGD的肽类酪氨酸类似物 2、分子量：0.49KD 3、血浆半衰期：2 h 4、排泄：39%69%肾排出 5、适应症：不稳定心绞痛、无Q波心肌梗死 6、剂量：静脉滴注0.4ug/（kg min）30 min, 随后 以0.1ug/（kg min）继续滴注48108 h,GPIIb/IIIa拮抗剂副作用, 副作用 1.出血 30% (穿刺部位） 2.血小板减少 3.增加死亡率（orbofiban) 4.抗体 出血处置 1.停药（半寿期短，如Tirofiban,Eptifibitide) 2.输注血小板 3.血液透析（半寿期长，滞留血循环中) 4.局部加压,0.2%（50109/L) (eptifibatide. Tirofiban) 0.69%(20109/L) (Abciximab),GPIIb/IIIa拮抗剂治疗的目前评价, 降低死亡率及非致命MI发生率20%，而主要好处是减 少MI的发生，而不是降低死亡率（10项国际性研究， 观察人数32000） 疗效持续6个月以上 急性冠脉综合症中哪些亚组适用尚不清楚 PCI术前应用患者获益较大,体内凝血过程是一个复杂的生理、生化、病理过程，它包括血管、血小板及凝血系统三方面的功能。另外，还有纤维蛋白溶解系统和抗凝系统密切相关。 抗凝血药可通过影响凝血过程中的不同环节以阻滞血液凝固，而用于防治血栓形成。常用的有肝素及口服抗凝剂。,抗凝血药,凝血系统的激活,最初的止血,内源性凝血途径,外源性凝血途径,受损组织 释放组织因子 TF + VII Ca2+,4. 分泌纤维蛋白 + 血细胞,1. 黏附 2. 活化 3. 聚集,Xa V, Ca2+ PF3 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白,共同通路,Ca2+,表面损伤 XII XI IX VIII Ca2+ PF3 X,X,肝素,同质异型的物质 属于粘多糖家族的多聚糖 多糖链混合物 分子量为 3000 - 45000 道尔顿,肝素的抗凝作用(1),与AT-III结合，催化灭活含丝氨酸基团凝血因子IIa、IXa、Xa、Xia和 XIIa 这是肝素抗凝作用的主要机制，只有那些含有单个戊糖的肝素才能与AT-III结合。,肝素的抗凝作用,2019/8/26,72,可编辑,肝素的抗凝作用(2),与肝素辅助因子II结合，催化灭活凝血因子IIa 肝素促进内皮细胞释放TFPI，灭活 组织因子+VIIa复合物,肝素的抗凝作用(3),与血小板的作用 肝素结合vWF，影响血小板的黏附，与肝素 引发的出血有关。 肝素在不同条件下分别可促进或抑制血小 板聚集,【临床药理】 口服不吸收。 肌内注射后可形成大血肿，故仅能深部皮下注射(小剂量)或静脉给药。 在肝脏中被肝素酶所代谢，少量由肾排泄。肝肾功能不全者其t1/2延长。,肝素的局限性(1),药代动力学局限性 肝素可与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质 结合，使肝素的抗凝效应个体差异极大，必须监测APTT,肝素的局限性(2),物理学局限性 肝素对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的因子 Xa不起作用. 无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合IIa,一旦 停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的IIa造成凝 血活性的反弹，是血栓再闭塞的重要原因,肝素的局限性(3),生物学局限性 包括骨质减少症和血小板减少症(HIT)。 骨质减少症是由于肝素与成骨细胞结合，导致破骨细胞激活所致；,肝素的局限性(3),生物学局限性-血小板减少症(HIT) 多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5%。 肝素与血小板因子4(PF4)结合，形成了与HIT抗体结合的抗原，导致自身免疫反应. 分子量在4200 Da以上的肝素具有引起HIT的潜在可能(14个糖单位） 。,低分子量肝素（LMWH）,1976年: 开始对肝素进行解聚 标准或未解聚肝素 平均分子量为12000 - 15000道尔顿 低分子肝素 平均分子量为5000道尔顿左右,普通肝素和低分子肝素的差异,低分子肝素的优势,LMMH平均分子量为4500 5000 Da，分布范围在1000 10 000 Da。 UFH与LMWH的抗凝活性、药物动力学特性以及其它生物学方面的所有差异都来自于LMWH结合力较低。,低分子肝素的优势,结合靶点 生物学效应 临床意义 凝血酶 抗Xa / IIa 比率增加 出血并发症降低 蛋白 抗凝效应预测性更高 无需监测抗凝效应 巨噬细胞 通过肾脏机制清除 血浆半寿期较长，皮下 注射 每日1-2次 血小板 受PF4影响小，肝素依 HIT发生率较低 赖性抗体发生率较低 成骨细胞 破骨细胞活化减低 骨质减少发生率较低,分子量与抗凝活性：,抗凝活性 (u/ml) 糖单位数 分子量 抗 Xa 抗 II a 8 2,400 1.30 无 12 3,600 2.58 无 16 4,800 1.60 无 18 5,400 0.95 0.51 24 7,200 1.30 1.21,只有分子量 18个糖单位（ 5,400 道尔顿）的链才能与 AT III 和凝血酶结合，发挥抗 II a 作用。,普通肝素,15000,法安明 Dalteparin,6000,5400,速避凝 Nadroparin,4500,克赛 Enoxaparin,4300,抗因子IIa活性,对血小板因子4的敏感性,非特异性结合,抑制凝血酶的产生,18个糖单位,抗因子Xa活性,对血小板因子4的耐受性,无非特异性结合,较少抑制凝血酶的产生,低分子肝素的分子量分布与其抗凝活性的关系,普通肝素与低分子肝素：,低分子肝素 2:1 - 4:1 长 固定 高 无需 低 小,抗 Xa:IIa 活性比值 血浆半衰期 清除率 生物利用度 需 aPTT 监测 对 PF4 的敏感性 对血小板抑制作用,普通肝素 1:1 短 不固定 低 需要 高 大,超低分子肝素,磺达肝癸钠(Fondaparinux) 一个完全人工合成的抗凝药，Xa因子抑制剂 主要以药物原型由尿液排出， 健康人中半衰期t = 17 21小时,磺达肝癸钠(Fondaparinux),化学结构: 硫酸五糖类化合物,Coagulation cascade,Initiation,Propagation,Thrombin activity,TF/VIIa,VIIa,IXa,IX,X,Xa,Va,II,IIa,Fibrinogen,Fibrin,Fondaparinux 作用机制,对凝血参数- 单剂量对Aptt 的影响很小 （普通肝素直接灭活活化因子II（凝血酶），因此普通肝素会影响Aptt） 对血小板-0.35-30mg范围单剂量Fondaparinux 不会明显影响凝血酶和ADP诱导的血小板聚集,Fondaparinux 作用机制,Fondaparinux Sodium 不影响华发林、乙酰水杨酸、吡罗昔康和地高辛的药效学 不影响稳态时地高辛的药代动力学,Fondaparinux 药物相互作用,Fondaparinux - Arixtra,已作为抗深静脉血栓药物在欧洲上市 Arixtra 重大下肢矫形外科手术预防静脉血栓 髋关节骨折手术中预防静脉血栓 治疗深静脉血栓和肺栓塞,LMWH具有以下优点 1 副作用比较轻微 ,出血、血小板减少和骨质疏松比较少见 ; 2 生物活性和剂量 -反应较易预测 较少与血浆蛋白和内皮细胞结合。 3 生物利用率高 ,皮下注射吸收率 90 %; 4 使用方便 ,可在院外皮下注射 ,根据体重调整剂量 ,无需实验室监测 ; 5 生物半衰期长 ,每日皮下注射 1 2次即可,AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治疗 降低心脏负荷 硝酸酯类药 减少心肌氧耗 -受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI & ARB 调脂、稳定粥样斑块 调脂药物,硝酸酯类药物,硝酸甘油（Nitroglycerin， NTG） 二硝酸异山梨醇酯（消心痛） （Isosorbide Dinitrate，ISDN） 单硝酸异山梨醇酯 （Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN）,概况,1846年合成，1867年英国爱丁堡一名医生Lander Brunton发现其治疗作用。 自1879年William Murreli 首次报告硝酸甘油（Nitroglycerin， NTG）治疗心绞痛。 今天硝酸酯仍然是治疗冠心病（CHD）心绞痛疗效可靠的重要药物。 1999年在德国柏林举行硝酸酯120年临床应用纪念大会。,硝酸酯类药物的药代动力学,硝酸酯类药物及药代动力学比较,硝酸酯类药物的代谢,硝酸酯,进入血管平滑肌细胞，在膜上或膜附近脱氮后形成NO。,激活血管平滑肌上的鸟苷酸环化酶,催化细胞内三磷酸鸟苷转变为环磷酸腺苷,促使钙离子进入肌浆网和细胞外，造成血管平滑肌松弛，血管扩张,小剂量扩张静脉系统减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量。 中等剂量扩张传输动脉、冠状动脉，缓解冠状动脉痉挛，增加血流量和侧支循环。 大剂量扩张阻力小动脉，降低血压，减轻心脏后负荷。 抗血小板作用。 当冠状动脉狭窄90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流。 抑制血管平滑肌的增生与肥厚，延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构。,硝酸酯类药物的药理作用,硝酸酯类药物禁忌症,硝酸酯类药物过敏； 休克； 严重低血压； 伴低血压的急性心力衰竭； 急性心肌梗塞并发舒张压明显降低者（特别是右室心肌梗塞）； 心包填塞及缩窄性心包炎； 肥厚梗阻性心肌病； 青光眼；,AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治疗 降低心脏负荷 硝酸酯类、 -受体阻滞剂 减少心肌氧耗 -受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI & ARB 调脂、稳定粥样斑块 调脂药物,60年代 非选择性的受体阻滞剂普萘洛尔问世 70年代 选择性的1受体阻滞剂美托洛尔应用于临床 90年代 兼有1、 受体阻滞剂卡维地洛问世,受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的 重大进展，广泛地用于心血管疾病的治疗, 中枢交感神经系统活性, 心交感神经活性, 肾 血管交感活性,b1 受体,b2 受体,a1 受体,心肌肥大 + 死亡, 扩张,缺血+ 心律失常,血管收缩 钠水潴留,AMI时的某些病理生理改变,交感神经兴奋,b1 受体,b2 受体,a1 受体,心脏毒性,美托洛尔,普萘洛尔,卡维地洛,不同-阻滞剂的作用机制,-阻滞剂治疗AMI的机制,降低心肌氧耗量 改善缺血区的氧供需失衡 改善心脏舒张功能 缩小心肌梗死面积 防止恶性心律失常 防止RAS系统过度激活,若无禁忌症，受体阻滞剂应尽早应用！,-阻滞剂用于治疗AMI的剂量,-阻滞剂禁忌症,心率0.24s 严重阻塞性肺部疾病或哮喘 末梢循环不良,AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治疗 降低心脏负荷 硝酸酯类、 -受体阻滞剂 减少心肌氧耗 -受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI & ARB 调脂、稳定粥样斑块 调脂药物,AT1,AT2,胃促胰酶,肾素 抑制剂,ARB,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的作用机制,血管紧张素原 (肝脏),血管紧张素,血管紧张素,缓激肽,羧氨酸,血管紧张素转化酶抑制剂的分类,按化学结构分类 含巯基的ACEI：卡托普利 含羧基的ACEI：依那普利、西拉普利、培哚普利、喹那普利等； 含膦酸基的ACEI：福森普利。,ACE抑制剂的分类,Ondetti, 1988,CO2 (-),O(-),O,CH2,CH3,CH3,(-)S - CH2 - CH - CO - N CO2(-),依那普利拉,Zn+,福辛普利拉,+,血管紧张素转换酶,卡托普利,巯基 羧基 膦酸基,CH2 - CH - NH - CH - CO - N CO2(-),(CH2)4 - P - CH2 - CO - N CO2(-),血管紧张素转化酶抑制剂的有益作用,扩张血管 逆转左心室肥厚，改善舒张功能，减少心内膜下胶原含量 增加动脉顺应性，改善骨骼肌血管扩张 肾脏保护作用，减少尿蛋白，减缓肾动脉硬化 抗LDLs的氧化，有抗动脉粥样硬化的作用 改善内皮功能，增加缓激肽和NO的释放，抑制血管平滑肌增殖 抑制血小板功能，增强纤溶活性,ACEI应用时需注意的问题,剂量从小量开始逐渐增加，不论症状改善与否，增加至足量（临床研究证实的有益剂量）为止，美国推荐剂量captopril 150mg/day, enalapril 20mg/day。 注意电解质平衡，最好不与贮钾利尿剂联用，也尽量不与非甾体类抗炎药合用。 血压过低（收缩压90 mmHg）、低血钠、血肌酐严重升高及梗阻性瓣膜病、肾动脉狭窄者应慎用或不用。,ACEI的缺陷,ACEI只是部分阻断AII的生成（除ACE外，AII合成还有胃促胰酶途径） ACEI是竞争性拮抗剂，可使AI增高，AT受体上调，对AII的敏感性。 ACEI阻断了缓激肽的降解，造成讨厌的副作用干咳。,血管紧张素受体拮抗剂（ AT1RA ）,血管紧张素II受体有两个亚型：AT1和AT2，血管紧张素受体拮抗剂选择性阻断AT1受体。AT2受体的生物学作用在许多方面与AT1相反。 AT1RA分三类： 二苯咪唑类：Losartan氯沙坦，科素亚 非二苯唑类：Eprosartan伊贝沙坦，安搏维 非杂环类：Valsartan缬沙坦，代文,AT1RA与ACEI相比的优越性,AT1RA可以阻断AT1受体所介导的各种功能，作用完全，不引起缓激肽和P物质的蓄积，干咳副作用明显减少。 Losartan尚有其它作用：促进尿酸外排，适用于痛风；有潜在的抗心律失常作用；可抑制血栓素A2。,AT1RA的应用,凡不能耐受ACEI的病人，可选用AT1RA； 可与ACEI合用，可能会加强心衰的治疗效果； ACEI、AT1RA与醛固酮拮抗剂（安体舒通）联用，还有待进一步研究。,AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治疗 降低心脏负荷 硝酸酯类、 -受体阻滞剂 减少心肌氧耗 -受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI & ARB 调脂、稳定粥样斑块 调脂药物,【调脂药物】,【贝特类】,代 表 药 物,【贝特类】,降脂机制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。 通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织中以cAMP介导激活的激素敏感酶HTGL的活性, 因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢, 造成血浆中游离脂肪酸浓度下降, 肝脏合成VLDL减少。 通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR)，增加Apo AI、Apo AII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表达，减少Apo CIII的基因表达，从而增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的浓度，减少血中Apo CIII的浓度，导致血中CM及VLDL的加速降解，减低血中TG水平，进而可降低血中颗粒小而致密的、富含TG的LDL水平。 通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR),增加LXL/RXR的基因表达，从而加速FC从巨噬细胞的流出，促进RCT。 对HMG-CoA还原酶以及乙酰CoA胆固醇酰基移换酶(ACAT)均有抑制作用。,【贝特类】,【治疗目标】 TG、VLDL-C、IDL-C; HDL-C 或, LDL-C (?) 【适应症】III 型， 家族性高甘油三酯血症（IV 型）， FCH (家族性混合性高脂血症） 【副反应】胃肠道不适，性欲减退，肌痛，胆结石，脱发，CK升高。 【药物相互作用】华法令，口服避孕药，他汀类 【联合用药】树脂，烟酸，他汀类(Betteridge?) 【临床研究】CDP, WHO, HHS, BECAIT,【他汀类】,代 表 药 物,【他汀类】,降脂机制：增加脂蛋