课件：除胱氨酸酪氨酸外.ppt

第二章 氨基酸类药物,Contents,1 氨基酸的结构,氨基酸（amino acid） 蛋白质的基本结构单元,*,甘氨酸,*,20种编码氨基酸,第二节 氨基酸的分类 根据氨基酸的带电状况分为酸性、中性及碱性氨基酸三类 依R基团分：脂肪族氨基酸、芳香族氨基酸及杂环氨基酸三类 其中组氨酸、色氨酸、脯氨酸及羟脯氨酸为杂环氨基酸， 酪氨酸及苯丙氨酸为芳香族氨基酸， 其余均为脂肪族氨基酸。,从营养学的角度分类,必需氨基酸（essential amino acid） 指人体（或其它脊椎动物）不能合成或合成速度远不适应机体的需要，必需由食物蛋白供给，这些氨基酸称为必需氨基酸。成人必需氨基酸的需要量约为蛋白质需要量的20%37%。共有8种其作用分别是： 赖氨酸：促进大脑发育，是肝及胆的组成成分，能促进脂肪代谢，调节松果腺、乳腺、黄体及卵巢，防止细胞退化； 色氨酸：促进胃液及胰液的产生； 苯丙氨酸：参与消除肾及膀胱功能的损耗； 蛋氨酸（甲硫氨酸）：参与组成血红蛋白、组织与血清，有促进脾脏、胰脏及淋巴的功能； 苏氨酸：有转变某些氨基酸达到平衡的功能； 异亮氨酸：参与胸腺、脾脏及脑下腺的调节以及代谢；脑下腺属总司令部作用于甲状腺、性腺； 亮氨酸：作用平衡异亮氨酸； 缬氨酸：作用于黄体、乳腺及卵巢。,半必需氨基酸和条件必需氨基酸 精氨酸：精氨酸与脱氧胆酸制成的复合制剂（明诺芬）是主治梅毒、病毒性黄疸等病的有效药物。 组氨酸：可作为生化试剂和药剂，还可用于治疗心脏病，贫血，风湿性关节炎等的药物。 人体虽能够合成精氨酸和组氨酸，但通常不能满足正常的需要，因此，又被称为半必需氨基酸或条件必需氨基酸，在幼儿生长期这两种是必需氨基酸。人体对必需氨基酸的需要量随着年龄的增加而下降，成人比婴儿显著下降。（近年很多资料和教科书将组氨酸划入成人必需氨基酸） 非必需氨基酸（nonessentialamino acid） 指人（或其它脊椎动物）自己能由简单的前体合成，不需要从食物中获得的氨基酸。例如甘氨酸、丙氨酸等氨基酸。,1、氨基酸的物理通性,1）都是无色结晶 熔点约在230以上，大多没有确切的熔点，熔融时分解并放出CO2；都能溶于强酸和强碱溶液中，除胱氨酸、酪氨酸外，均溶于水；除脯氨酸和羟脯氨酸外，均难溶于乙醇和乙醚。 无色晶体，水中溶解度各不同，取决于侧链。氨基酸能使水的介电常数增高。氨基酸的晶体是离子晶体。氨基酸是离子化合物。 2）有碱性(二元氨基一元羧酸,例如赖氨酸;酸性(一元氨基二元羧酸,例如谷氨酸);中性(一元氨基一元羧酸,例如丙氨酸)三种类型。大多数氨基酸都呈显不同程度的酸性或碱性，呈显中性的较少。所以既能与酸结合成盐，也能与碱结合成盐。,第三节、氨基酸的物理通性,3) 由于有不对称的碳原子，呈旋光性、紫外吸收 同时由于空间的排列位置不同，又有两种构型：D型和L型，组成蛋白质的氨基酸，都属L型。 20种氨基酸，除甘氨酸外，其它氨基酸的-碳原子均为不对称碳原子。可以有立体异构、有旋光性。氨基酸的构型也是与甘油醛构型比较而确定的。从蛋白质酶促水解得到的-氨基酸，都属于L-型，但在生物体中(如细菌)也含有D-型氨基酸。,紫外吸收 构成蛋白质的20种氨基酸在可见光区都没有光吸收，但在远紫外区(220nm)均有光吸收。 在近紫外区(220-300nm)只有酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸有吸收光的能力。可以通过测定280nm 处的紫外吸收值的方法对蛋白溶液进行定量。 苯丙氨酸的max257nm 酪氨酸的max275nm 色氨酸的max280nm,4) 氨基酸是两性电解质,同一分子上带有能释放质子的正离子基团和能接受质子的负离子基团。兼性离子本身既是酸又是碱。因此它既可以和酸反应，也可以和碱反应。氨基酸在水溶液中或在晶体状态时，都以兼性离子形式存在。 等电点理论的应用 A. 等电点时，氨基酸的溶解度最小，易沉淀。利用该性质可分离制备某些氨基酸。例如谷氨酸的生产，即将微生物发酵液的pH值调至3.22（谷氨酸的等电点）而使谷氨酸沉淀析出 B. 利用各种氨基酸的等电点不同，可通过电泳法、离子交换法等在实验室或工业生产上进行混合氨基酸的分离或制备。氨基酸的等电点可由其分子上解离基团的解离常数来确定,2、氨基酸的化学通性 (略),氨基的化学反应 与亚硝酸的反应 （脯氨酸除外） 范斯来克法定量测定氨基酸的基本反应。,脱氨基反应 ：酶催化的反应 形成酰卤的反应 ：这是使氨基酸羧基活化的一个重要反应 叠氮化反应：常作为多肽合成活性中间体，活化羧基。,脱羧反应：酶催化的反应,成肽反应：是多肽和蛋白质生物合成的基本反应 侧链基团反应：与金属离子的螯合性质可用于体内解毒。,氨基酸的基团特殊反应,茚三酮反应,米伦反应 Mliion reaction 酪氨酸与米伦试剂（硝酸汞溶于含有少量亚硝酸的硝酸中）反应即生成白色沉淀，加热后变成红色。含有酪氨酸的蛋白质也有此反应； 坂口反应 Sakaguchi reaction 在碱性溶液中，胍基与含有萘酚及次溴酸盐的试剂反应，生成红色物质。这是对于精氨酸专一性较强、灵敏度较高的一个反应； Pauly反应 组氨酸的咪唑基在碱性条件下，可与重氮化的对氨基苯磺酸偶联产生红色物质。酪氨酸也有此反应； 醛类反应 在硫酸存在下，色氨酸与对二甲氨基苯甲醛反应产生紫红色化合物，此反应用于鉴定色氨酸； 铅黑反应 胱氨酸和半胱氨酸被强碱破坏后，能放出硫化氢，与醋酸铅反应生成黑色的硫化铅沉淀。,第四节、氨基酸在医药中的应用,氨基酸是生物有机体的重要组成部分，在生命现象中起着至关重要的作用。 氨基酸是合成人体蛋白质、激素、酶及抗体的原料，在人体内参与正常的代谢和生物活动。用氨基酸及其衍生物可治疗各种疾病，可作为营养剂、代谢改良剂，具有抗溃疡、防辐射、抗菌、冶癌、催眠、镇痛及为特殊病人配制特殊膳食的功效。用于治疗的氨基酸衍生物不下数百种。,一、多肽类药物也是氨基酸类药物应用的一个重要方面 如谷胱甘肽是一种用于治疗肝病、药物中毒、过敏性疾病及预防白内障的有效药物。由9个氨基酸综合的加压素，对细动脉、毛细血管的血压有促进上升作用，还有抗利尿作用。 二、氨基酸衍生物还可作为抗生素和抗菌增效剂 如用长链脂肪酸酰化而成的N-酰化氨基酸、有高级醇经酯化而成的氨基酸酯、用低级醇把N-酰化氨基酸酯化成的N-酰基氨基酸酯，对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌有广谱的抗菌活性，对霉菌也有作用，广泛用作活性剂和防腐剂。再如青霉素G和溶菌酶中加入氨基酸衍生物，特别是加入氨基酸酯，则青霉素G和溶菌酶表现出强烈的抗菌力和溶菌力。,三、氨基酸衍生物已广泛用作抗肿瘤药物 不同癌细胞的增殖需要大量消大量某种特定氨基酸, 寻找这些氨基酸的类似物代谢拮抗剂可能成为癌症治疗的一种有效手段。 (1) 以氨基酸作为载体的抗肿瘤药物，如苯丙氨酸芥子气，L- 缬氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸与苯二胺氮芥共结合物。 (2) 利用氨基酸衍生物作为肿瘤细胞所需氨基酸的结构类似物达到抗肿瘤的目的，如S-氨甲酰-L-半胱氨酸。 (3) 氨基酸衍生物作为酶抑制剂的抗肿瘤药物。如N-磷酸乙酰-L-天门冬氨酸是一个天门冬氨酸转氨甲酚基酶的过渡状况抑制剂，利用这个抑制剂可中断嘧啶核苷酸的合成途径达到抗肿瘤目的。 (4) 氨基酸衍生物作为中间产物的肿瘤抑制剂。 (5) 使癌细胞逆转的氨基酸衍生物。现已发现偶氮丝氨酸、E-羟基甘氨酸、N-甲基酪氨酸、N-氮乙基胺基-L-苯丙氨酸等抗肿瘤活性大于自力霉素。抗肿瘤药物一个很有希望的发展方向。,氨基酸产品情况表,精氨酸：对治疗高氨血症、肝机能障碍等疾病颇有效果； 天冬氨酸：钾镁盐可用于恢复疲劳；治疗低钾症心脏病、肝病、糖尿病等。 半胱氨酸：能促进毛发的生长，可用于治疗秃发症；甲酯盐酸盐可用于治疗支气管炎等； 组氨酸：可扩张血管，降低血压，用于心绞痛，心功能不全等疾病的治疗。,氨基酸类药物典型代表,蛋氨酸具有营养、抗脂肪肝和抗贫血作用。能促进磷脂酰胆碱的合成而防治脂肪肝和肝硬化。临床用于治疗慢性肝炎及由砷剂、巴比妥类药物引起的中毒性肝炎，在肠道中由细菌作用产生氨，经肠道吸收，使血氨升高，忌用于肝昏迷患者。,蛋氨酸：,是一种游离的非蛋白氨基酸，不参加蛋白质的合成。 药理实验表明，牛磺酸具有利胆、保肝、解毒作用；有镇静、消炎、解热、镇痛、抗惊厥、抗风湿、抗病毒作用；有利于脂质、磷脂代谢，增加脂溶性维生素、激素的吸收；有强心和兴奋吸呼作用。 临床用于治疗感冒、发烧、疼痛、神经痛、扁桃体炎、支气管炎、风湿性关节炎及药物中毒等；滴眼剂用于治疗急性结膜炎、疱疹性结膜炎、病毒性结膜炎等。牛磺酸不仅是一个良好的治疗药物，尤其重要的是对婴儿、幼儿大脑发育、神经传导、视觉功能及钙质的吸收等都有良好的保健作用，是婴幼儿保健食品的重要添加剂。 目前，在美国、日本等国家，99的牛磺酸用作食品添加剂。国内20世纪80年代开始研制并投入批量生产，因此，开发用于特殊营养食品的添加剂具有广阔的发展前景。,牛磺酸,许多氨基酸尚有其特定的药理效应 （）氨基酸的营养价值及其与疾病治疗的关系,临床上常通过直接输入氨基酸制剂改善患者营养状况，增加治疗机会，促进康复。 氨基酸（精氨酸及组氨酸）合成速度较低，通常难以满足需求，需由外界补充一部分。,（二）治疗消化道疾病的氨基酸及其衍生物 主要有谷氨酸及甘氨酸及其衍生物,（三）治疗肝病的氨基酸及其衍生物 主要有精氨酸盐酸盐、磷葡氨基酸、谷氨酸钠、蛋氨酸、瓜氨酸、赖氨酸盐酸盐等； （四）治疗脑及神经系统疾病的氨基酸及其衍生物 （五）用于肿瘤治疗的氨基酸及其衍生物 （六）其它氨基酸类药物的临床应用,第五节、氨基酸的生产方法,1. 概况 早在1806 年，Vauquelin和Robiquet首次从天门冬属植物液汁中分离出天门冬酰胺，随后的130年发现和分离了各种蛋白质氨基酸 1850年，Stecher首次人工以乙醛合成丙氨酸 1928年首次人工合成蛋氨酸 1948年首次以工业规模生产蛋氨酸 到1983年，日本能用生物合成法生产除胱氨酸、半胱氨酸以外的各种氨基酸。 目前总生产能力已达50万t/年。其中，法国Rhone-Poulenc公司13万t/年，德国Degussa公司14万t/年，美国Novus公司18万t/年。世界赖氨酸主要品种是L-赖氨酸盐,我国的氨基酸工业是在药用氨基酸的基础上发展起来的，现已能在不同程度上制备18种氨基酸，但因成本高，价格贵，主要用于医药，部分用于食品，用作饲料添加剂的不多。近十年来，我国已兴建了一些大、中型饲料级蛋氨酸和赖氨酸生产厂，但远远满足不了需要，主要仍靠进口。 目前构成天然蛋白质的20种氨基酸的生产方法有天然蛋白质水解法、发酵法、酶转化法及化学合成法等四种。 氨基酸及其衍生物类药物已有百种之多，但主要是以20种氨基酸为原料经酯化、酰化、取代及成盐等化学方法或酶转化法生产。,（ 1 ）蛋白质水解法,传统的氨基酸生产方法。以毛发、血粉及废蚕丝等蛋白质为原料，通过酸、碱或酶水解成多种氨基酸混合物，经分离纯化获得各种药用氨基酸的方法称为水解法。 目前用水解法生产的氨基酸有L-胱氨酸、L-精氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、 L-组氨酸、L-脯氨酸及L-丝氨酸等。 水解法生产氨基酸的主要过程为水解、分离和结晶精制三个步骤。,蛋白质水解方法 （1）酸水解法 蛋白质原料用610molL盐酸或8molL硫酸于110120（回流煮沸）水解1224h，除酸后即得多种氨基酸混合物。 优点：水解迅速而彻底，产物全部为L-型氨基酸，无消旋作用。 缺点：色氨酸全部被破坏，丝氨酸及酪氨酸部分被破坏，且产生大量废酸污染环境。,（2）碱水解法 蛋白质原料经6molL氢氧化钠或4molL氢氧化钡于100水解6h即得多种氨基酸混合物。 优点：水解迅速而彻底，且色氨酸不被破坏。 缺点：含羟基或巯基的氨基酸全部被破坏，且产生消旋作用。工业上多不采用。,（3）酶水解法 蛋白质原料在一定pH和温度条件下经蛋白水解酶作用分解成氨基酸和小肽的过程称为酶水解法。 优点：反应条件温和，无需特殊设备，氨基酸不破坏，无消旋作用。 缺点：水解不彻底，产物中除氨基酸外，尚含较多肽类。工业上很少用该法生产氨基酸而主要用于生产水解蛋白及蛋白胨。,氨基酸分离方法 氨基酸分离方法较多，通常有溶解度法、等电点沉淀法、特殊试剂沉淀法、吸附法及离子交换法等。 （1）溶解度法 是依据不同氨基酸在水中或其它溶剂中的溶解度差异而进行分离的方法。 胱氨酸和酪氨酸均难溶于水，但在热水中酪氨酸溶解度较大，而胱氨酸溶解度变化不大，故可将混合物中胱氨酸、酪氨酸及其它氨基酸彼此分开。,2019/8/26,37,可编辑,（2）特殊试剂沉淀法 系采用某些有机或无机试剂与相应氨基酸形成不溶性衍生物的分离方法。 如邻二甲苯-4-磺酸能与亮氨酸形成不溶性盐沉淀，后者与氨水反应又可获得游离亮氨酸； 组氨酸可与HgC12形成不溶性汞盐沉淀，后者经处理后又可获得游离组氨酸； 精氨酸可与苯甲醛生成水不溶性苯亚甲基精氨酸沉淀，后者用盐酸除去苯甲醛即可得精氨酸。,（3）吸附法 利用吸附剂对不同氨基酸吸附力的差异进行分离的方法。如颗粒活性炭对苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸的吸附力大于对其它非芳香族氨基酸的吸附力，故可从氨基酸混合液中将上述氨基酸分离出来。,（4）离子交换法 利用离子交换剂对不同氨基酸吸附能力的差异进行分离的方法。氨基酸为两性电解质，在特定条件下，不同氨基酸的带电性质及解离状态不同，故同一种离子交换剂对不同氨基酸的吸附力不同。 常用离子交换剂为强酸性阳离子交换树脂，洗脱方法主要采用PH梯度洗脱。,（5）等电点沉淀法 是利用不同氨基酸有不同等电点，在等电点时，氨基酸分子的净电荷为零，氨基酸溶解度最小，氨基酸分子彼此吸引成大分子沉淀下来。,氨基酸的精制方法 分离出的特定氨基酸中常含有少量其它杂质，需进行精制，常用的有结晶和重结晶技术，也可采用溶解度法或结晶与溶解度法相结合的技术。 丙氨酸在稀乙醇或甲醇中溶解度较小，且pI为6.0，故丙氨酸可在pH6.0时，用50冷乙醇结晶或重结晶加以精制。,在沸水中苯丙氨酸溶解度大于酪氨酸100倍，若将含少量酪氨酸的苯丙氨酸粗品溶于15倍体积（w/v）的热水中，调pH4.0左右，经脱色过滤可除去大部分酪氨酸；滤液浓缩至原体积的1/3，加2倍体积（v/v）的95乙醇，4放置，滤取结晶，用95%乙醇洗涤，烘干即得苯丙氨酸精品。,（ 2 ）化学合成法,有机合成及化学工程相结合的技术生产氨基酸的一种方法。虽然化学合成法可以生产目前已知的所有氨基酸，但多数不具备工业价值，仅限于甘氨酸、蛋氨酸和色氨酸。其中，甘氨酸是应用化学合成法生产的最理想的品种，因为甘氨酸没有旋光异构体。DL混合型蛋氨酸及色氨酸能为畜禽利用，因此也具有一定价值。,（一）基本原理与过程 以-卤代羧酸、醛类、甘氨酸衍生物、异氰酸盐、乙酰氨基丙二酸二乙酯、卤代烃、-酮酸及某些氨基酸为原料，经氨解、水解、缩合、取代及氢化还原等化学反应合成-氨基酸的方法称为化学合成法。,一般合成法和不对称合成法两大类。 一般合成法包括卤代酸水解法、氰胺水解法、乙酰氨基丙二酸二乙酯法、异氰酸酯（盐）合成法及醛缩合法等，产物皆为DL-型氨基酸混合物。 不对称合成法包括直接合成、-酮酸反应及不对称催化加氢等方法。产物为L-型氨基酸。,（ 3 ）化学合成-酶法 利用完整的菌体或者是微生物提取的酶来生产氨基酸的方法。 此法生产氨基酸的原理是利用化学合成法制得的廉价中间体，借助酶的生物崔化作用，使许多本来用发酵法或化学合成法生产的光学活性（具有不同旋光异构体）氨基酸具有工业生产的可能。应用此法批量生产的氨基酸有赖氨酸、L-胱氨酸。,（ 4 ）发酵法 发酵法生产氨基酸是利用微生物具有的能够合成其自身所需的各种氨基酸能力，通过对菌株的诱变等处理，选育出各种缺陷型及抗性的变异菌株，以解除代谢节中的反馈与阻遏，达到以过量合成某种氨基酸为目的的一种氨基酸生产方法。（代谢产物均停留在该代谢产物之前的一步：目的氨基酸）, 初生氨基酸：微生物通过固氮作用、硝酸还原及自外界吸收氨使酮酸氨基化成相应的氨基酸，或微生物通过转氨酶作用，将一种氨基酸的氨基转移到另一种酮酸上，生成的新氨基酸也称为初生氨基酸。 次生氨基酸：在微生物作用下，以初生氨基酸为前体转化成的其它氨基酸。 大多数氨基酸均可通过以初生氨基酸为原料的微生物转化作用而产生。,第六节 个别氨基酸生产工艺,L-ASP L-Lys,一、固定化酶法生L-天冬氨酸,作用与用途 L-ASP：有助于鸟氨酸循环，促进氨和CO2 生成尿素，降低血中氨和CO2 ，增强肝功能，消除疲劳，用于治疗慢性肝炎，肝硬化及高血氨症，同时也是复合氨基酸输液的原料。,结构与性质 酸性氨基酸，呈白色菱形叶片状结晶，等电点为2.77，溶于水及盐酸，不溶于乙醇、乙醚，在25水中溶解度为80g/L(08)，75时为288g/L(288)，在碱性溶液中为左旋性，在酸性溶液中为右旋性。,原理,延胡索酸,55,固定化酶法生L-天冬氨酸工艺路线,菌种培养及E.coli的细胞：接种于摇瓶，37振摇培养24h，逐级扩大培养至1000一2000L规模。培养调pH为5.0，升温至45并保温lh，冷却至室温，转筒式高速离心机离心，收集菌体(含天冬氨酸酶)备用。 40的12%明胶溶液及10L1.0%戊二醛溶液，充分搅拌均匀，放置冷却凝固，于5过夜后，切成3-5毫米的立方小块，蒸馏水充分洗涤，滤干得含天冬氨酸酶的固定化E.coli，备用。,固定化酶法生L-天冬氨酸工艺流程叙述,生物反应器 将固定化E. coli装填于填充床式反应器（40cm200cm）中，制成生物反应器。,特点：工艺简单、转化率高、副产物少、易提纯。, 精制 取粗品用稀氨水溶解(pH5.0)成15的溶液，加1活性炭，70搅拌脱色1h，过滤，滤液于5结晶过夜，滤取结晶，85真空干燥，即得药用L-Asp成品。,转化、结晶 取保温37的1mol/L延胡索酸铵(含1mmolMgCl2，pH85)底物溶液，按一定空间速度(SV)连续流过生物反应器，收集转化液，过滤，滤液搅拌下用1MHCl调pH 2.8，5过夜，滤取结晶，用少量冷水洗涤，抽干，于105干燥即得L-Asp粗品。,注解 吴梧桐等，应用固定化酶工程技术生产L-Asp，年产量达1000吨，底物转化率9956。 日本应用固定化E.coli生物反应器连续化生产L-Asp获得成功。进而以K卡拉胶取代聚丙烯酰胺固定化方法，提高了产率。京都川端教授等开发用念珠状的不溶性吡啶树脂固定天冬氨酸酶的大肠杆菌C600活简体，可高效的生产L-Asp。此外，利用大肠杆菌的基因重组技术改良天冬氨酸酶高产菌获得成功，提高了产酶量23倍。 天冬氨酸酶的生物菌种改进。,L-天冬氨酸产品检验及技术评价,二、L-Lys的制备,性能特点： 赖氨酸是合成脑神经、生物细胞核蛋白及血红蛋白不可缺少的成份是动物自身不能合成、必须从食物中摄取的氨基酸之一，因食物中缺乏赖氨酸，所以又称之为 “第一缺乏氨基酸”。将赖氨酸添加到食品中可以提高蛋白质的利用率，从而大大强化食品的营养，是一种优良的食品强化剂。,用途： 1.用于饲料业 赖氨酸具有两个氨基，表现为碱性氨基酸并具有特殊的性质，在饲料中添加适当比例的赖氨酸可以改善饲料中氨基酸的平衡，提高饲料利用率，促进动物生长和改善肉质的功效。 2.用于食品工业 由于谷物中赖氨酸含量甚低，在加工过程中已被破坏而缺乏，故为第一限制性氨基酸，添加到食品中可以促进生长发育、添加食欲、减少疾病、增强体质的作用，用于罐头中还有防臭保鲜的作用。,3.用于医药工业 赖氨酸可用于配制复合氨基酸输液，它比水解蛋白输液效果好，副作用小。赖氨酸可与各种维生素、葡萄糖制成营养补剂，口服后易被肠胃吸收。赖氨酸还可以改善某些药物的性能，提高药效。 缺乏赖氨酸的症状包括疲劳，虚弱，恶心，呕吐，头晕，没有食欲，发育迟缓，贫血等。可以在医疗专业人员建议下采取赖氨酸营养补品。赖氨酸每日的建议摄入量是儿童每磅体重10毫克，成年人每天在3000-9000毫克之间。,已经证明它对一些特定疾病是有益的。 1、提高智力、促进生长、增强体质。 2、增进食欲、改善营养不良状况。 3、改善失眠，提高记忆力。 4、帮助产生抗体、激素和酶，提高免疫力、增加血色素。 5、帮助钙的吸收，治疗防止骨质疏松症 6、降低血中甘油三酯的水平，预防心脑血管疾病的产生。,富含赖氨酸的食物 一般富有蛋白质的食物都含有赖氨酸，如肉类、禽、蛋、奶，鱼、虾、贝类、乳制品和豆类、黑芝麻等。需要注意的是谷类食品或花生并不含有现成的、人体需要的赖氨酸。,L-Lys的性质,白色或近白色自由流动的结晶性粉末。几乎无臭。263-264熔化并分解。 通常较稳定，高温度下易结块，稍着色。 相对湿度60%以下时稳定，60%以上则生成二水合物。 与维生素C和维生素K3(治疗维生素K缺乏的出血性疾病)共存则着色。 碱性条件及直接与还原糖存在下加热则分解。 易溶于水（40 g/100ml,35），水溶液呈中性至微酸性。 有不对称的-碳原子，故有两种光学活性的异构体。,赖氨酸的生产现状,2006年全球生产能力约135-140万吨/年，主要生产商为中国长春大成实业集团公司、日本味之素公司、美国ADM公司、德国德固萨公司、日本协和公司、韩国的希杰、台湾的味丹和德国巴斯夫公司（目前已关闭了其下属的氨基酸生产企业）等。 近几年我国赖氨酸产能高速增长。从2001 年不足5 万吨/年增长到2006 年的近60万吨/年，成为世界最大的赖氨酸生产国。仅大成集团的赖氨酸产量已超过32万吨。目前国内主要生产企业有长春大成、川化味之素、聊城希杰、宁夏伊品、山东金玉米、安徽丰原等。,L-Lys生产菌,用于工业上发酵生产赖氨酸的菌株主要是棒状杆菌和短杆菌等的变异株，棒状杆菌具有极高的经济价值，其中谷氨酸棒状杆菌应用最为广泛。此外，赖氨酸生产还有大肠杆菌、黄色短杆菌、酿酒酵母、乳酸发酵短杆菌、假丝酵母等。 谷氨酸棒杆菌生产L-Lys生产工艺。,葡萄糖,磷酸烯醇式丙酮酸,丙酮酸,乙酰辅酶,草酰乙酸,-酮戊二酸,天冬氨酸,谷氨酸,天冬氨酸半醛,高丝氨酸,苏氨酸,蛋氨酸,赖氨酸,TCA,CO2,PC,天冬氨酰磷酸,AK,反馈抑制,反馈阻遏,丙氨酸,HD,GD,代谢调控,Asp和Glu之间的调节机制：Glu比Asp优先合成。Glu过量反馈抑制GD，Asp合成增加；Asp过量，反馈抑制PC。 添加丰富的生物素既可以使Glu不排出体外，使代谢转向Lys的合成，又能提高PC的活性（生物素是PC的辅酶），促进PEP生成草酰乙酸，再生成Asp。 选育天冬氨酸氧肟酸盐突变株 关键酶：天冬氨酸激酶AK 受Lys和Thr的协同反馈抑制，但是，Lys单独存在对酶没有反馈调节。 选育高丝氨酸缺陷性突变株 （培养基中要添加亚适量的高丝氨酸） 增加Lys的前体物Asp的量 选育丙氨酸缺陷性突变株 强化CO2的固定,发酵工艺流程,压缩空气 过滤器 斜面 摇瓶种子 种子罐 发酵罐 提取分离 赖氨酸 淀粉水解糖 灭菌,种子培养,斜面种子的制备：要求种子纯，没有杂菌和噬菌体污染。 培养基：蛋白胨1、牛肉膏1、氯化钠0.5%、葡萄糖0.5%、琼脂2。组成pH7.0-7.2琼脂培养基。灭菌后30保温24h检查无菌后放冰箱备用。 培养条件：3032培养18-24h。 一级种子培养： 培养基：葡萄糖2、玉米浆1-2、尿素0.1%、磷酸氢二钾0.1%、硫酸镁0.04%、硫酸氨0.4%。pH7.0