课件：晚期非小细胞肺癌治疗.ppt

从培美曲赛的研究看晚期NSCLC个体化化疗的现状与方向,王 洁 北京大学肿瘤医院,2,培美曲塞,多西他赛,随机 N=571,OS,JMEI 二线治疗,培美曲塞,安慰剂,随机 N=663,OS,JMEN 维持治疗,培美曲塞顺铂,吉西他滨顺铂,随机 N=1725,OS,JMDB 一线治疗,JMEI 二线治疗,JMEN 维持治疗,JMDB 一线治疗,培美曲塞治疗非鳞癌的NSCLC患者更为有效： 来自三项大型、III期、随机研究的荟萃分析,3,结 果,*:PFS:5.1个月,4,问 题,一线治疗:培美曲赛对组织病理类型的选择性能否推至三代化疗药物? 维持治疗:进展与局限? 二线治疗:怎样实现个体化治疗?,5,JMDB: 研究设计,6,JMDB：亚组分析结果,Giorgio Vittorio Scagliotti, J Clin Oncol 2008, 26:3543-3551.,7,JMDB：亚组分析结果,Manegold C et al, Presented at 14th European Congress of Clinical Oncology: Sept 27, 2007; Barcelona, Spain.,*MST=中位生存时间 #PFS=无进展生存 *RR=缓解率,8,ECOG1594 组织学类型与生存期关系分析 未发现病理组织学类型的选择性,9,Rodrigues-Pereira J, et al JTO(to be press),泰索帝75 mg/m2 + 卡铂 AUC = 5 mg/mL x min,培美曲赛500 mg/m2 D1, 卡铂 AUC = 5 mg/mL x min,既往未化疗的 IIIB/IV期非鳞NSCLC 分层因素 PS: 0 or 1 Vs 2 Stage IIIb Vs IV (N=260),主要终点：无毒性(3/4级)生存时间(SWT),激素预处理: 泰索帝组地塞米松8mg PO bid，6次(在泰索帝静滴前12小时给予首剂),S380 研究:培美曲赛/卡铂与泰索帝/卡铂一线治疗 晚期非鳞非小细胞肺癌的III期随机临床研究,全球23个中心参与,10,S380 研究:培美曲赛/卡铂与泰索帝/卡铂一线治疗 晚期非鳞非小细胞肺癌的III期随机临床研究,Unadjusted: HR = 0.45 95% CI, 0.34 to 0.60, P 0.001 Adjusted: HR = 0.45 95% CI, 0.34 to 0.61, P 0.001 Log-rank P-value 0.001,SWT,Unadjusted: HR = 1.01 95% CI, 0.72 to 1.42, P =0.933 Adjusted: HR = 0.93 95% CI, 0.66 to 1.32, P = 0.698 Log-rank P-value = 0.934,Overall survival,Unadjusted: HR = 0.96 95% CI, 0.72 to 1.29, P =0.801 Adjusted: HR = 0.91 95% CI, 0.67 to 1.23, P = 0.534 Log-rank P-value = 0.800,Progression-free survival,A1SOURCE: Table S380.6.8.1.2.1,3.2 months,0.7 months,11,血液系统与非血液系统毒性反应,12,目前研究显示三代药物一线治疗晚期NSCLC均不受组织学类型的影响,泰索帝联合卡铂与培美曲赛联合卡铂有相似的PFS和OS,但无毒性生存时间培美曲赛方案优于泰索帝方案,实际上反映的是培美曲赛更好的耐受性,培美曲赛对组织病理类型的选择性能否推至三代化疗药物?,13,问 题,一线治疗:培美曲赛对组织病理类型的选择性能否推至三代化疗药物? 维持治疗:进展与局限? 二线治疗:怎样实现个体化治疗?,14,既往NSCLC治疗的模式,由于蓄积毒性，患者只能接受有限的化疗周期 ASCO指南推荐，对疗效为SD或更好的患者进行定期 随访直到疾病进展，即采用“观察并等候”的策略1,Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:330353.,15,既往“观察并等待”模式的局限性,Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243-250.,16,既往研究证明：接受多线治疗的患者 可获得更长的生存期，达到近2年,接受多线治疗与仅接受一线治疗相比，生存期可延长16.3个月,Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545.,17,(JMEN),18,健择/顺铂一线化疗获益患者继续健择 单药治疗显著延长KPS80的总生存,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,19,JMEN：非鳞癌亚组，力比泰维持治疗延长患者生存期，显著降低死亡风险,Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.,非鳞癌亚组中，力比泰显著降低30%的死亡风险 (全组中，力比泰显著降低21%的死亡风险),20,厄洛替尼维持治疗突变人群获益更多,Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9,*所用EGFR突变检测不同于IPASS研究，敏感性存在差异,21,吉非替尼维持治疗PFS获益主要来自突变人群,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511.,22,大部分安慰剂组的患者未能接受有效的二线治疗,目前大多数维持治疗研究设计上的缺陷 使之不能证明其优于传统治疗,23,30%50%安慰剂组患者保持疾病控制.怎样筛选此部分患者?以疗效”稳定”或”EGFR突变”去筛选合适否?,从分子角度,哪些患者适合维持治疗尚无定论,24,优化晚期NSCLC维持治疗策略,需选择PS评分好的患者进行维持治疗 要根据组织学类型进行维持治疗力比泰是非鳞癌患者的优先选择 TKI进行维持治疗需选择EGFR突变人群 在临床实践中还要考虑病人的经济情况和治疗的意愿等因素 未来应从分子角度筛选一线治疗后疾病易复发进展者给予维持治疗,25,问 题,一线治疗:培美曲赛对组织病理类型的选择性能否推至三代化疗药物? 维持治疗:进展与局限? 二线治疗:怎样实现个体化治疗?,26,FDA 批准的NSCLC二线治疗药物,Docetaxel,Pemetrexed,Erlotinib（Gefitinib）,怎样选择?,2019/8/31,27,可编辑,28,晚期NSCLC二线治疗概览,Fossella, FV. et al. J Clin Oncol 2000; 18(12): 2354-2362. Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22(9): 158997. Kim ES et al. Lancet 2008; 372(9652): 1809-18. Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366(9496): 1527-37. Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-32.,29,二线治疗疗效考量,生存期延长-最重要的指标 OS, 1YS, etc 治疗毒性反应轻 生活质量改善 症状改善 TTP延长 DCR,评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好,Treatment,30,2nd-line Therapy NSCLC：Pemetrexed V Docetaxel,RANDOM I ZE D,Pemetrexed 500 mg/m2 i.v. q3wks (n=283),Docetaxel 75 mg/m2 i.v. q3wks (n=288),31,Overall Survival,Pemetrexed Docetaxel,Survival distribution function,Months,1.00 0.75 0.50 0.25 0,0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5,Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:158997,32,2nd-line Therapy NSCLC：Pemetrexed V Docetaxel,33,WCLC 2007 Peterson P et al., Abstract # P2-328,JMEI 根据组织学的回顾性分析,34,NR=未报道；*排除SIGN研究,Shepherd FA, et al. 2009 ASCO Abstract 8011.,Gefitinib Vs Docetaxel: meta analysis:基线特征显示入组患者没有经过临床选择,35,荟萃分析主要研究终点,经过调整：包括对随机治疗和研究、吸烟史、既往化疗方案、体力状态PS评分、性别、年龄和对既往化疗疗效的调整,Shepherd FA, et al. 2009 ASCO Abstract 8011.,36,吉非替尼 vs.多西他赛：总生存期相似,显著延长PFS时间 (亚裔患者),自随机时间 (月),生存概率,40,36,32,28,24,20,16,12,8,4,0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,N = 963 HR (95% CI) 1.04 (0.88-1.22); p=0.6506,总生存期主要采用未经调整的分析；HR 1提示吉非替尼的死亡风险更低,Shepherd FA, et al. 2009 wclc.,总生存期,疾病进展时间,无进展概率,N = 839 HR (95% CI) 0.81 (0.69-0.94); p=0.0059,自随机时间 (月),无进展生存期主要采用经过调整的分析；HR 1提示吉非替尼的进展风险更低,37,吉非替尼生活质量改善显著优于多西他赛,FACT-L改善 (%),生活质量：FACT-L总评分改善,Cufer T, et al. Anti-Cancer Drugs 2006; 17:401-409. Maruyama R, et al. J Clin Oncol 2008; 26:4244-4252. Kim ES, et al. Lancet 2008; 372:1809-1818. Lee DH, et al. presented at ASCO2008.,38,二线治疗的优化根据EGFR突变状态来选择治疗,EGFR突变阴性患者应用EGFR-TKI的缓解率很低,Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2006; 24(31):5034-42. Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010; 28(5):744-752. Taso MS, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 133-44.,39,力比泰与厄洛替尼用于晚期NSCLC 二线治疗比较的临床研究,研究设计：,厄洛替尼150mg/d,力比泰 500mg/m2, d1, q3w,组织学或细胞学确诊的IIIB/IV期NSCLC* 年龄18 既往接受铂类为基础的化疗患者年龄65岁 ECOG PS 0-2 332例,*自2008年7月后只入组腺癌患者,主要终点：TTP 次要终点：ORR、OS和安全性数据,随机分组,ASCO 2010 L. Vamvakas, et al., Abstract # 7519 poster online presentation,40,对于非鳞癌患者，力比泰组的DCR 显著优于厄洛替尼组,ASCO 2010 L. Vamvakas, et al., Abstract # 7519 poster online presentation,41,42,Excision Repair Cross Complementing 1 (ERCC1): A Predictor of Chemotherapy Benefit ?,43,Lord et al. 2002. CCR 8:2286-91,ERCC1 levels higher in SCC than in adenocarcinoma (P=0.01),ERCC1 表达与NSCLC的生存 吉西他滨-顺铂,44,M Cobo et al, JCO 2007,45,M Cobo et al, JCO 2007,46,47,48,49