课件：心衰治疗药物进展.ppt

,福建医科大学,重组人脑利钠肽（rhBNP） 奈西立肽（Nesiritide）心活素（国产） 内皮素受体阻滞剂 Tezosentan 血管加压素受体拮抗剂 托伐普坦（Tolvaptan） 钙增敏剂 左西孟旦（Levosimendan） 肾素抑制剂 阿利吉仑 (Aliskiren) 中药：,3,血液动力学异常 心脏的泵功能减退 外周循环阻力增高和终末器官异常 神经体液机制 交感神经系统激活 肾素-血管紧张素系统-醛固酮系统激 血管加压素的激活 心肌损害和心室重塑,心衰的病理生理机制,作用：利尿，减轻前负荷，减少血容量，减轻肺 淤血、减轻外周水肿 原则：1.注意水电平衡 2.药物相互作用 3.根据肾功能选择用药 襻利尿剂：呋噻咪、拖拉噻咪、布美他尼 噻嗪类利尿剂：双氢克尿噻 其他：螺内酯 等,血管加压素受体拮抗剂 托伐普坦（Tolvaptan）CHF时AVP增加，引起低钠血症和低血容量。 EVEREST研究使用V2受体拮抗剂减轻了患者的水肿，改善了心衰的症状，远期疗效待定 腺苷A1受体拮抗剂 腺苷减少肾皮质血流和抗利尿效应。CHF时腺苷水平升高，损害肾功能。此药能对抗之,硝普钠：同时扩张小动脉和小静脉 硝酸酯类：主要扩张小静脉和肺小动脉 ACEI类： 抑制RAS和SNS、扩张小动脉和小静脉,Pharmacokinetics of Nesiritide,IR-hBNP (nmol/L),0,5,10,15,20,25,30,35,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,Time (min),Intravenous,Subcutaneous,Clemens LE, et al. J Pharmacol Exp Ther 1998;287:67-71,ZJ,主要终点：与基线比较：给药开始后3小时PCWP的变化和两组受试者呼吸困难症状的变化。 次要终点： 1、各时间点的PCWP和肺动脉压的变化（给药开始后15、30分钟和1、2、3、6、24小时）； 2、给药开始后1和3小时测定心排血量和平均右房压； 3、给药开始后24小时对PCWP、呼吸困难和全身临床状况的作用； 4、安全性评价。,ZJ,ZJ,ZJ,多巴胺：兴奋1受体，增强心肌收缩力，增加CI 收缩外周血管：兴奋受体，升高血压 扩张肾动脉，增加肾血流(小剂量) 肾上腺素：兴奋1，增强心肌收缩力，增加CI 收缩外周血管：兴奋受体，升高血压 扩张骨骼肌小动脉：小剂量时兴奋2受 体，舒张压降低 NA：收缩外周血管,兴奋受体，升高血压 兴奋1受体，增强心肌收缩力,增加CI,洋地黄： 抑制心肌细胞膜钠-钾-ATP酶-细胞内钠 升高-促进钠、钙交换-细胞内钙升高- 产生正性肌力作用-改善心功能. 降低SNS和RAS的活性 多巴酚丁胺：兴奋受体，刺激受体则产生变时和变力的双重作用，增加心率和心肌收缩力 米力农、安立农：抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内 cAMP浓度，增加心肌收缩力,左西孟旦是钙离子增敏剂类药物中近年研究最为深入的一个代表药物，其作用机制有以下三点： （1）钙离子增敏作用（为主） （2）磷酸二酯酶抑制作用 （3）血管扩张作用 钾通道开放 特点:增加心肌收缩力,不增加心肌耗氧,能够改善心肌的舒张功能,新的正性肌力药 - 左西孟坦,ZJ,LIDO研究(Lancet,2002)：用于严重AHF/DCHF ，改善血液动力学效果明显优于DOB，6月死亡率降低(p0.01) RUSSLAN研究(EHJ,2002):用于AMI后AHF,比较安慰剂第14天/半年死亡率下降(p0.01) 围术期低心排(Int Anes Res J, 2007):用于CABG术前EF30%者,比米力侬维持CO更好 改善右心Sys/Dyd功能(Int J Clic,2008): 用于AHF有右心衰者,组织多谱勒/SPAP测量,改善右心功能,新的正性肌力药 - 左西孟坦,ZJ,ACEI/ARB 倍他受体阻滞剂 醛固酮受体拮抗剂 肾素抑制剂 阿利吉仑 (Aliskiren) 内皮素受体阻滞剂 Tezosentan 能改善心衰的血液动力学,防止左室扩张和肥厚,增加钠排泄 肾上腺髓质素(Adrenomedullin，AM) 扩张血管,利尿排钠，促进血管再生 中性肽内切酶（neutral endopeptidase,NEP）,17,血管肽酶抑制剂(VPI）是一种可同时抑制ACE和NEP活性的新型药物 奥美曲拉(omapatrilat)口服长效制剂，治疗心力衰竭疗效不劣于ACEI， 但是血管神经性水肿的发生率增加 肿瘤坏死因子抑制剂 慢性心力衰竭患者血中炎性因子TNF-等含量显著升高，长期高水平TNF-可通过激活中性髓鞘酶途径诱导心肌细胞凋亡 重组人促红细胞生成素（rh-EPO）,18,Infliximab（英夫利昔单抗）人-鼠相嵌的Ig型单克隆抗体，与可溶性和非可溶性TNF-结合，抑制其活性 Etanercept（依那西普）基因工程重组人可溶性TNF受体融合蛋白，与可溶性TNF-分子结合，中和循环中TNF-水平并抑制其功能 至今，有关TNF-拮抗剂治疗心力衰竭的临床试验，未显示其临床益处。中、大剂量TNF-拮抗剂有增加心力衰竭患者住院或死亡的风险,缺血再灌注损伤 能量代谢异常 心室重构 无复流、慢血流 心肌微循环障碍,益气,活血,CHEN Bo-jun，et al. Chin J Integr Med.2010,15(3): 233-235,指南标准化治疗方案取得很大进步，但是心衰的预后仍无法满足患者日益增长的健康需求。 与单一成分的化学制剂相比，芪参益气滴丸各种成分可以相互配伍协同发挥治疗作用，因而具有“多靶点、多途径、多环节”治疗优势。,心功能恢复延迟 近期MACE事件 住院时间和费用 心功能衰竭 远期MACE事件,史载祥.中西医结合心脑血管病杂志. 2005，3（1）：2-5,抑制心室重构 改善能量代谢 抑制细胞凋亡 抑制心肌肥大 促进血管新生,抑制血小板聚集 抑制细胞黏附,扩展冠脉 保护内皮 稳定斑块 改善微循环,心肌,血管,血液,芪参益气滴丸多靶点药理作用,2019/8/31,23,可编辑,Clinical Hemorheology and Microcirculation 51 (2012) 177191,芪参益气滴丸对心肌肥厚大鼠抗心肌纤维化研究,临床血流变学和微循环学 51 (2012) 177191,芪参益气滴丸基础研究,动脉狭窄模型AAS 8周观察,芪参益气滴丸抑制心室扩张,芪参益气滴丸组与对照组相比，芪参益气滴丸抑制心室扩张，增加射血分数。,芪参益气滴丸组与对照组相比，芪参益气滴丸明显减小HW/BW值，抑制心肌肥厚。,芪参益气滴丸抑制心肌肥厚,芪参益气滴丸(A4)抑制心肌纤维增生。,芪参益气滴丸抑制心肌纤维化,无芪参益气滴丸组： MF 心肌纤维增生；E 组织水肿,芪参益气滴丸(A4)抑制炎细胞侵润（CD68+）。,Sham Sham+QSYQ AAS AAS+QSYQ,Sham Sham+QSYQ AAS AAS+QSYQ,芪参益气滴丸(A4)抑制TGF-1表达。,芪参益气滴丸(A4)抑制胶原沉积。,芪参益气滴丸抑制胶原沉积,Sham Sham+QSYQ AAS AAS+QSYQ,Sham Sham+QSYQ AAS AAS+QSYQ,临床资料：2009年2月2011年2月慢性心力衰竭患者120例，心功能分级2级。将其随机分为治疗组及对照组，每组60例。两组在性别、年龄、心功能分级方面比较差异均无统计学意义（p0.05），具有可比性。,中西医结合心脑血管病杂志2012年8月第10卷第8期,中国实验方剂学杂志第18卷第2期2012年1月,2009年美国AHA/ACC心衰指南，根据心衰发生发展的过程，从对心衰的高危人群，直至难治性心衰，分成 A、B、C、D四个阶段，提供了从“防”到“治”的全面概念。,需要尽早治疗、长期治疗,心衰是一种进行性的病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床亦处于稳定阶段，仍可自身不断发展。,芪参益气滴丸抗心肌缺血再灌注损伤与能量代谢的相关研究 国际心脏病学杂志2012 Nov 17,芪参益气滴丸国际研究,International Journal of Cardiology 2012 Nov 17. pii: S0167-5273(12)01417-9. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.10.042. Se-Qi Lin, Jing-Yan Han etc.,Sham 空白组 QSYQ 对照组 I/R90 缺血再灌注90min组 QSYQ 0.12+缺血再灌注组 QSYQ 0.6+缺血再灌注组 QSYQ 1.2+缺血再灌注组,心肌血流量检测 1. QSYQ+缺血再灌注组MBF明显高于缺血再灌注组（无芪参益气滴丸），且剂量越高MBF增加越明显（P0.05） 图A 2. 24小时后观察，缺血再灌注组MBF与对照组比仍明显缺少，而QSYQ组+缺血再灌注组MBF增加非常显著（P0.05） 图C,芪参益气滴丸增加心肌血流,检测各组在多个时间点缺血90分钟再灌注心肌血流量（MBF）状态,a 空白对照组 b QSYQ对照组 c 缺血再灌注90min组 d QSYQ 0.12+缺血再灌注组 e QSYQ 0.6+缺血再灌注组 f QSYQ 1.2+缺血再灌注组,Evans blue-TTC双染法检测缺血90min和24h心肌梗死面积： 结果显示QSYQ+缺血再灌注组心肌梗死面积显著低于无QSYQ组（P0.05） 。,A图 缺血90min； D图 缺血24h； B、E图 缺血危险区面积（AAR）与心室面积（LV）比值； C、F图 梗死面积（Infarction area）与缺血危险区面积（AAR）比值 粉色区域是缺血危险区面积，白色区域是梗死区域。,芪参益气滴丸减少梗死面积,能量代谢检测 结果显示： QSYQ+缺血组ADP/ATP和AMP/ATP显著低于缺血组，ATP5D显著高于缺血组，P-MLC显著低于缺血组（P0.05） ； 芪参益气滴丸可以显著心肌改善能量代谢。,芪参益气滴丸改善能量代谢,a 心肌断裂； b 组织水肿；c 白细胞侵润,c心肌纤维断裂； d 线粒体肿胀,芪参益气滴丸改善心肌结构,a 心肌F-肌动蛋白减少 心肌纤维断裂,A. 心肌组织学检测,B. F-肌动蛋白染色,C. 心肌超微结构,芪参益气滴丸抑制心肌断裂、抑制线粒体肿胀、减少组织间水肿； 芪参益气滴丸可以显著保护心肌，改善心肌结构。,空白组,芪参益气滴丸组,缺血 再灌注组,芪参益气滴丸 +缺血再灌注组,1 空白对照组 2 芪参益气滴丸对照组 3 缺血再灌注组 4 芪参益气滴丸+缺血再灌注组,细胞核蓝色 细胞骨架红色 凋亡细胞TUNEL阳性为绿色,芪参益气滴丸抑制细胞凋亡,细胞骨架双染法和末端标记法心肌凋亡检测 结果显示： 芪参益气滴丸+缺血组细胞凋亡、骨架坏死均显著低于缺血组（P0.05）； 芪参益气滴丸显著抑制心肌细胞凋亡。,QiShenYiQi Pills prevents cardiac ischemia reperfusion injury via energy modulation Attenuating effect of post-treatment with QiShenYiQi Pills on myocardial brosis in rat cardiac hypertrophy 芪参益气滴丸干预大鼠心肌梗塞后蛋白表达的动态观察 芪参益气滴丸对模型大鼠心肌梗死后左室结构及心功能的影响,多篇文献 芪参益气滴丸研究结果证实：,中国循证心血管医学杂志 2008年 12月第 1卷 第 1期,芪参益气滴丸抑制心梗后心室重构发展，显著改善患者症状。,第一个站在国际循证医学高度具有自主知识产权的中医预防临床研究项目； 研究持续5年时间； 协作医院84家； 参研者近500位； 采用双盲双模拟的研究方法；,28 days 心肌梗死患者 2 years N=3600,随机分组 1:1,芪参益气滴丸 阿司匹林模拟剂,阿司匹林 芪参益气滴丸模拟