课件：临床中的应用.ppt

药物动力学在临床药学中的应用,第一节 临床最佳给药方案,临床给药方案：指确定药物的剂型、给药途径、给药间隔、给药剂量和疗程等。 临床最佳给药方案：根据临床个体病人具有的病情设计，以最佳给药途径、优良的药物制剂、最适给药剂量和最佳给药间隔，使治疗达到安全、有效、经济，特别是使治疗既产生最佳疗效又不引起不良反应、能够满足治疗目的要求的给药方案称为临床最佳给药方案。,基本要求：保证血药浓度达到有效治疗浓度水平以上且不引起毒性反应。目的是力求使患者血药浓度达到并维持在有效治疗浓度范围之内。 决定给药方案的因素：药物的效应与毒性，药物动力学因素，患者的生理状态、病理状态，给药剂型、给药途径、遗传差异、耐药性及药物相互作用、病人的顺从性及其它环境等。,制定给药方案的步骤： 根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂。 根据药物治疗指数和药物的半衰期，按药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔。 根据已知有效治疗血药浓度范围，按药物动力学方法计算最适给药剂量（包括负荷剂量和维持剂量）。 将前三步确定的试用方案用于病人，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性和有效性评价与剂量调整，直至获得临床最佳给药方案,第二节 个体化给药方案,一、根据群体平均动力学参数设计给药方案,（一）根据半衰期设计给药方案 根据t1/2设计临床给药方案大致分为以下三种类型 按t1/2给药(=t1/2) ：对于中速处置类药物(t1/2=48h范围)，为迅速达到有效治疗浓度，临床多采用按t1/2给药(=t1/2)，首次给以负荷剂量的给药方案。,t1/2较短的药物：对于t1/2很短的药物(如超速处置药物t1/21h和快速处置药物t1/2在14h)，根据药物治疗窗的大小，选择给药方案： 若治疗窗较宽的药物，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平，如青霉素G，t1/2=0.75h，其中毒浓度比有效浓度大100倍，给药间隔可延长。 若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案，给药速度为k0=CsskV，或在一天内多次给药，否则剂量增加，使毒性增加。,t1/2特别长的药物：对于t1/2较长的药物(如慢或极慢处置类药物t1/28h)，若按t1/2给药则可能引起血药浓度较大的波动，临床多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案，以减小血药浓度波动性。 洋地黄毒苷，t1/2 =9d，如按半衰期给药，血药浓度波动太大，应将总剂量分次服用，一天一次比较安全。,对于非线性药物动力学特性的药物，t1/2随给药剂量增加而延长，血药浓度与给药剂量不呈正比关系。为保证临床用药的安全性和有效性，治疗药物监测对该类药物具有非常重要的意义 对于肾功能减退患者，t1/2随患者肾功能变化而变动，所以临床给药方案设计时，必须根据患者t1/2变化来调整给药方案。,（二）根据平均稳态血药浓度设计给药方案,以平均稳态血药浓度作为制定给药方案的最适指标 其中k，V或Cl，F是恒定的，可通过调节X0或以达到治疗所需平均稳态血药浓度的目的,例题,妥布霉素要求平均稳态血药浓度为2.5g/ml，F1，t1/2=2.15h，V=26.81L，设8h，问剂量为多少？ 解：,(三)根据稳态血药浓度波动设计给药方案,1、药物治疗指数 药物治疗指数(therapeutic index, TI)系指药物中毒或致死剂量与有效剂量的比值。对临床实用药物来说是指无不良反应的最大血药浓度与产生治疗效应的最小血药浓度的比值。多剂量给药应有一个最佳的给药周期，以使稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度的比值低于治疗指数，确保临床用药的安全性和有效性。,MTC为最低中毒浓度；MEC为最低有效治疗浓度。 单室模型多剂量静脉注射给药： 则允许最大给药周期,或,对于治疗指数小的药物，临床多采用静脉滴注给药。在药物剂型设计方面，制成常规制剂则给药必须频繁。若制成缓释制剂，药物按一级速率缓慢释放，则药物吸收慢， 与 比值小，即使剂量增大，给药周期延长，仍可保持 与 的比值小于TI 。 对于治疗指数较大、血药浓度或组织浓度允许有较大幅度波动的药物，按多剂量给药达稳态血药浓度、稳态最大血药浓度、稳态最小血药浓度设计给药方案安全且方便。,2、重复静脉注射给药方案设计,单室模型药物重复静脉注射给药达稳态血药浓度的函数关系式为：,t = 0 时,t =时,例题,已知某药k0.55h-1，V1.5L/kg，现有某体重40kg患者，需多次静脉注射给药，欲使该药最低稳态血药浓度为12g/L，最高稳态血药浓度为25g/L，请计算给药间隔时间。,例题,某抗生素t1/23h，V200ml/kg，其治疗有效浓度范围为515g/ml，当血药浓度大于20g/ml可观察到毒副作用，现多次静脉注射，使其血药浓度保持在515g/ml，给药方案如何制订？,解：求 求X0,检查给药方案设计结果,3、血管外重复给药方案设计,例题,已知某药物的生物半衰期为7 h，临床要求稳态最大血药浓度不超过30 gml-1，稳态最小血药浓度不小于15 gml-1，该药口服后达峰浓度的时间为2 h，若每次口服0.25 g的片剂，试计算合适的给药间隔时间。,4、静脉滴注给药方案设计,对于t1/2短/治疗指数小的药物，为避免频繁用药的麻烦和减少血药浓度的波动性，临床多采用静脉滴注给药方案。 单室模型静脉滴注给药，稳态血药浓度 双室模型静脉滴注给药稳态血药浓度,某患者体重50 kg，静脉滴注庆大霉素，滴速k0=115.38 mgh-1，滴注时间为2.08 h。已知庆大霉素表观分布容积V=0.25 Lkg-1，消除速率常数k=0.347 h-1，最适血药浓度为48 gml-1，问k0是否合适？若不合适，应做如何调整？,例题,给药方案调整，以最适血药浓度的上下限分别作为稳态血药浓度 ，求算滴速k0，得,滴注2.08 h后的血药浓度为：,k0=40.3470.2550=17.35 mgh-1 k0=80.3470.2550=34.7 mgh-1 因此，调整后的滴速k0应介于17.35 mgh-1 34.7 mgh-1之间。,该浓度已超出最适血药浓度范围48 g/ml，由此可判断滴速k0=115.38 mgh-1的给药方案不合适。,为了尽快达到有效治疗浓度，临床给药方案设计时，常采用在静脉滴注开始时静脉注射一个负荷剂量，使血药浓度立即达到有效治疗浓度，同时静脉滴注给药以维持有效血药浓度水平。静脉滴注与静脉注射同时给药时，血药浓度与时间的关系式为：,用利多卡因治疗心律失常的患者，已知该患者的体重为75 kg，药物的表观分布容积V=1.7 Lkg-1，消除速率常数k=0.46 h-1，希望治疗一开始便达到2 gml-1的治疗浓度，应如何给药？,例题,当t=0时，X0=C0V=21.775=255 mg 当t时，e-kt0 k0=CsskV=20.461.775=117.3 mgh-1 因此，给药方案应是静注负荷剂量255 mg的同时以117.3 mgh-1静滴维持。,先静注后滴注给药方案 对于生物半衰期较长的药物，如果按间隔t1/2重复给药，则血药浓度波动性较大；如果静脉滴注给药，则达稳态所需要的时间较长。因此，对于这类药物临床用药时，可先静脉注射一个负荷剂量，使之立即产生治疗作用，一段时间后再静脉滴注给药维持有效血药浓度水平，这种给药方案的血药浓度-时间关系式为：,已知某药物的半衰期t1/2为55 h，表观分布容积V为60 L，有效治疗血药浓度为0.52.5 mgL-1，患者首先静脉注射给药10 mg，0.5 h后以10 mgh-1速率静脉滴注给药，问静滴3 h血药浓度是否还在治疗范围内？,例 题,间歇静脉滴注给药方案 根据临床用药需要，采用间歇静脉滴注给药方案。在开始静脉滴注给药时，血药浓度逐渐升高，达到治疗要求水平，停止滴注，间隔一定时间，再开始滴注给药，根据临床需要间歇给药。其间隔时间与滴注速度k0可按下式计算：,已知某药的生物半衰期t1/2为2.15 h，表观分布容积V为17.6 L，临床治疗时给患者在0.5 h内快速滴注80 mg药物，欲维持有效治疗浓度1.48.0 mgL-1范围内，请设计最佳给药间隔时间与静脉滴注速度k0。,例 题,一、治疗药物监测 (therapeutic drug monitoring, TDM) 在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，通过对患者血液或其他体液中药物浓度的检测，探讨临床用药过程中药物的吸收、分布、代谢和排泄。目的是实现给药方案个体化，提高药物疗效，避免或减少不良反应，达到最佳治疗效果。同时也为药物过量中毒的诊断以及患者是否按医嘱用药提供重要依据。,药理作用与血药浓度密切相关，通过治疗药物检测，根据药动学的原理与方法，对患者的用药提高到更加科学的水平。,血药浓度与药理效应 药理效应的强弱长短，取决于受体部位血药浓度，所以血浆中药物浓度可以间接作为受体部位的药物浓度的指标。,第三节 治疗药物监测与给药方案个体化,二、血药浓度与给药方案个体化,对大多数药物来说，药理作用的强弱和持续时间与药物在受体部位的浓度呈正比 直接测定药物受体浓度非常困难，故以血药浓度间接地反映药物的受体浓度 多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度相关上,给药方案个体化程序如下：,三、TDM的适用范围,药物在血液中或其它体液中的浓度很低，通常在g/ml、ngm1的水平。TDM所使用的是一些高灵敏度、高精密度的微量、超微量分析方法，需要花费较多的时间和金钱，而滥用TDM将无疑会造成不必 要的浪费。,需考虑的问题,1、可得到何种对治疗有用的信息。2、所监测药物是否有已知的有效治疗浓度范围，监测目的是什么；3、血药浓度过低，对患者疗效活不良反应有什么影响；4、从治疗效果与患者经济状况考虑，TDM的价值如何。,一般来说，临床需要进行血药浓度监测的药物应该符合以下基本条件： 血药浓度与药理效应之间有明确的量效关系。 临床上缺少即时的、易观察的、量化的疗效指标。,有效血药浓度范围窄，治疗指数低的药物：如洋地黄毒苷、CsA等 治疗作用与毒性反应难以区分：如普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常，苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。 个体差异大的药物：同一剂量出现较大的血药浓度变化，如三环类抗抑郁药 同一药物目的不同，血药浓度范围不同，如水杨酸其剂量和血药浓度相差较大。 具有非线性药动学药物：如苯妥英钠，茶碱,一般下列情况需要进行血药浓度监测：,长期用药者：长期服药的患者可能会引发顺应性差的问题；由于各种生理、病理因素的改变使血药浓度监测重新调整剂量；有些药物长期使用可能会出现耐药性形成或者代谢酶活性改变情况。 合并用药：药物合并使用产生相互作用可导致药物代谢动力学特征改变 。 肝、肾、心及胃肠功能损害：肝肾功能不全患者使用以肝代谢（利多卡因）肾排泄（氨基苷类抗生素）为主的药物，胃肠道功能不全者口服药物。常规剂量出现毒副反应、药物过量中毒、需调整剂量和改变剂型。,四、TDM的临床意义,TDM对于深入研究患者用药后药物的体内过程、明确血药浓度与临床疗效的关系、提高药物疗效、保证临床用药的安全性和有效性具有重要意义。 协助临床实现个体化给药 TDM指导联合用药 药物中毒的预防和诊断 临床诊疗疾病的科学依据和辅助手段,一男性患者，70岁，因慢性支气管炎、哮喘入院。医嘱为氨茶碱每次0.1 g，2次/日，血茶碱浓度6.3 gml-1，病情略见好转。后加量为每次0.1 g，3次/日，血药浓度14.5 gml-1，患者出现头疼、手震颤、呕吐等中毒症状，渐进入昏迷。经停药抢救，患者转危为安。后氨茶碱维持量改为每次0.1 g，2次/日，患者病情好转出院。此患者由于年老体衰对茶碱反应敏感，耐受差，中毒阈值较低，14.5 gml-1的血药浓度导致其茶碱中毒。因此茶碱临床用药时应对患者的年龄因素加以考虑。,1、结合患者生理因素进行血药浓度监测的结果解释和给药调整。,一女性患者，25岁，因癫痫强直阵挛发作入院治疗。医嘱为负荷剂量静脉注射苯妥英钠800 mg和口服维持剂量250 mgd-1。TDM结果显示苯妥英钠血药浓度是14 gml-1，未达到治疗浓度范围，升高剂量到400 mgd-1，患者出现痉挛类似癫痫发作的症状。再次进行血药浓度监测，测得血药浓度为42 gml-1，处于治疗浓度范围的低端，医生认为癫痫未得到有效控制应该加量。而临床药师查得患者的血清蛋白为2.0 gL-1，远低于正常范围3448gL-1，表明患者有低蛋白血症，于是推荐检测患者的游离药物浓度。结果为19.6 gml-1，大大高于游离苯妥英钠治疗浓度范围，因此说服医生降低口服剂量。其后，患者症状消失，表明这种癫痫发作样症状，是由苯妥英钠的毒性而非剂量不足引起。充分利用临床检验结果有利于作出正确的用药选择。,2、血药浓度监测结果的解释和给药调整应结合患者病理因素，注重临床检验结果的利用。,某患者，男性，54岁，有吸烟嗜好，患喘息型支气管炎，阻塞性肺气肿，肺心病，病程15年，间断服用氨茶碱。本次入院后临床给氨茶碱0.1 g，每日3次口服。经检测，氨茶碱血药浓度为9.9 gml-1，在有效血药浓度的低限，哮喘症状未控制。改氨茶碱为0.2 g，每日3次，再次监测，氨茶碱血药浓度结果为29.9 gml-1，未出现中毒症状，哮喘症状控制良好。按常规氨茶碱有效血药浓度范围定为1020 gml-1，该患者对氨茶碱的耐受性可能与长期吸烟和长期服用氨茶碱有关。,3、结合患者的个体特征进行结果解释和给药调整。,TDM指导联合用药,具有CYP3A酶活性诱导作用的药物可以加快环孢素的代谢，降低环孢素的血药浓度；而具有CYP3A酶抑制作用的药物则可减慢环孢素的代谢，提高环孢素的血药浓度。,男性患者，53岁，肾移植术后6个月，测环孢素谷浓度270 ngml-1，因术后并发尿路真菌感染住院，加用酮康唑0.2 g，每日两次。一周后测得环孢素谷浓度760 ngml-1。通过及时调整环孢素的剂量，使其血药浓度降至正常治疗范围，未产生不良反应。,药物中毒的预防和诊断,某患者，女，14岁，因结核性脑膜炎后遗症，3年来持续服用苯妥英钠0.1g，每日3次。来院就诊时呈醉汉状步态，双手有意向性震颤，自感视物模糊，有复视现象。经血药浓度监测，苯妥英钠血药浓度为57.4 gml-1，确定为苯妥英钠中毒反应。马上停用苯妥英钠后，隔3天再次监测血药浓度为15 gml-1，患者中毒症状缓解。苯妥英钠是临床常规监测品种，应定期监测血药浓度，则可防止中毒反应的发生。,临床诊疗疾病的科学依据和辅助手段,患者，女性，36岁，患风湿性心脏病，心律失常，心衰度。院外按维持剂量服用地高辛0.25 mg，每日1次，45天。入院后，临床症状未控制，医师不能确定是用药剂量不足，还是地高辛中毒反应。取血送检，监测结果为2.96 ngml-1，判定为地高辛过量中毒。立即停药并隔3天进行血药浓度监测，两次监测结果分别为1.6 ngml-1、0.45 ngml-1，此时患者中毒症状也随之消失。提示临床可恢复用药，按一点法先给地高辛0.125 mg，每日1次，作为试用剂量，2天后监测血药浓度，结果为1.4 ngml-1，患者心衰得到控制。,第四节 肾功能衰竭患者给药方案设计,肾衰病人药物消除能力降低，即k变小，t1/2延长，若采用常规治疗方法易产生中毒。 故对于肾毒性较大或主要经肾排泄的药物，给药剂量或给药间隔应作适当调整。,一、根据消除速度常数与清除率调节剂量,药物的肾脏排泄率最主要的指标是肾小球滤过率（GFR）。临床常以肌酐清除率（CLcr）作为肾小球滤过率的指标。根据标准体重，正常的CLcr处于100120mlmin-1。 一般情况下，药物的肾清除率CLr与CLcr成正比，如果药物假定均为肾脏排泄，此时又可以根据CLcr值来估算药物的消除半衰期k。,肾功能不全病人剂量调节的一般方法是希望达到平均稳态血药浓度，即： 设V与肾功能减退无关，即 V正V病，F均相同，则,例：病人甲，30岁，患细菌性脑膜炎住院，体重60 kg。其肌酐清除率为正常成人的20%，肌酐清除率正常时的庆大霉素给药方案为每次80 mg肌肉注射，每8小时给药1次，请为该患者制定相应的庆大霉素给药方案。,只调整剂量：调整剂量=正常剂量20%；即16 mg每8 h给药1次； 只调整给药的间隔而给药剂量不变：给药时间间隔=5通常间隔时间，给药时间延长5倍，即每40 h按照80 mg的剂量给药一次； 既适当调整剂量，同时又调整给药间隔：如32 mg，每16 h给药一次。,二、Wagner法,瓦格纳（Wagner）通过大量统计学研究，建立了一种肾功能不全患者肌酐清除率和药物一级消除常数之间的线性关系。这个方法最大的特点就是能够直接利用患者的肌酐清除率去推算药物的消除常数，并且不需要已知原形药物的肾排泄分数。,2019/8/31,51,可编辑,肌酐清除率与肾功能减退患者药物消除速度常数之间具有线性关系。 k = a + b Clcr 其中 k为患者的消除速度常数， a为该药物的非肾消除速度常数， b 为比例常数，Clcr为患者的肌酐清除率。,例题： 庆大霉素常用剂量为 80 mg, 给药间隔为8小时，若测得患者Clcr为40 ml/min时，如何调整该患者的给药剂量。（已知庆大霉素 a = 2, b = 0.28, k = 30 h-1 ）,解： k病 2 0.2840 = 13.2 h-1 X 0(r) (kr / k ) X0 = (13.2/30) 80 35.2 mg 给药剂量应调整为每8 小时给药32.5 mg。 (r) = k/k(r) （30/13.2）8 18.2 h 或调整为每18.2小时给药80 mg。 但应继续考察峰谷浓度是否在治疗窗内。,三、稳态一点法（Ritschel 一点法）,特点：给患者一个试验剂量，多次给药，当血药浓度达稳态后，在下一次给药前，抽取一个血样，测得血药浓度，根据所要达到的稳态血药浓度求出所需调节的剂量。,例：某哮喘病人口服茶碱，每 8 h一次，每次 100 mg，两天后测得血药浓度为 4.2 g/ml ，请调整剂量（已知茶碱的半衰期为 7.7 h， MEC为 8 g/ml ）,解： 茶碱的半衰期为 7.7 h，两天后已达稳态 C调=8 g/ml, X试=100 mg, C试= 4.2 g/ml， 则X调=100 8/4.2 = 190 mg 病人可改为每 8 h 服药一次，每次 200 mg,四、重复一点法,重复一点法只需采血两次，即可求算出k, 从而进一步进行给药方案设计 具体方法：给予病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算k。 其中C1和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，为给药间隔时间,例题,给一病人静注某药物试验剂量 100 mg, 6 h后采血，然后立即给予第二次剂量100 mg。同样，在第二次给药后 6 h采第二个血样。测得C1和C2分别为1.65 g/ml和 2.5 g/ml，求k 解：已知C1=1.65 g/ml，C2=2.5 g/ml，=6 h，得 因此，病人的清除速率常数是0.11 h-1。,五、肾功能不全患者的临床用药原则,熟悉药物的药物动力学特点，尤其关注药物的肾排泄和可能引起的肾毒性。一般认为，药物肾清除不到总清除率的30%，不需调整给药方案，除安全范围特别窄的药物如氨基糖苷类； 正确判断肾功能损害程度； 尽量选用以肝代谢为主的药物，避免或减少使用肾毒性大的药物； 使用对肾功能不全患者的推荐剂量方案，并根据患者临床治疗情况，调整给药方案，必要时通过血药浓度监测，设计个体化给药方案。,1、中药新药研究提供理论基础和方法技术，其研究 成果可用于指导一类中药新药结构改造 2、阐述复方中药新药组方原理 3、优选中药新药给药途径和剂型 4、优化中药新药制备工艺 5、评价和监控中药新药的内在质量 6、制定科学合理的临床给药方案,中药药物动力学研究在新药研发中的应用,中药药物动力学可为：,由于中药物质基础和作用机制研究刚刚起步，中药新药 药物动力学研究难度很大，因此新药审批法目前仅对 中药一类新药规定必须做药动学研究，而对其他类型中药 新药未作药物动力学研究要求。但开展中药新药药物动力 学研究已是大势所趋。,二、中药药物动力学研究在新药研发中的应用,1、药物动力学研究是一类新药的研究内容 新药审批办法规定，从中药材和中药复方中提取的有效 成分系指提取的单一化学成分（纯度90以上），按中药一类新 药管理，须按中医理论指导临床用药。该品种及其制剂除按第一 类新药要求申报有关资料外，尚需补充以下几个项目：,（1）确证其化学结构，提供其化学，物理全面研究资料 （包括数据、图谱等）； （2）药物动力学的试验资料和文献资料； （3）生物利用度或溶出度的试验资料和文献资料。,（一）中药药物动力学与一类中药新药研究,可参照化学药品的药物动力学研究方法，研究其在体内的吸收、分布、代谢和排泄，并计算各项参 数。该新药的药物动力学特征是其给药途径、剂型 和辅料等选择的依据，也是临床给药方案设计的基 础。,（一）中药药物动力学与一类中药新药研究,中药传统上多以口服途径给药，其中有些成分需经肠粘膜、 肠道菌群。肝脏代谢后才具有药理活性，这类成分被称为前 体药物。,通过药物动力学与药效学的联合研究，不仅可能找出这类前体 药物的活性代谢物作为一类中药新药开发的对象或模型，而且 前体药物也可直接作为一类中药新药开发的对象。中药中的苷 类、黄酮类成分多属于前体药物。,2、药物动力学研究可为一类中药新药的寻找提供方向和线索,（1）水杨苷（salicin） 许多解热中药含有水杨苷，水杨苷水解后生成的苷元即水杨酸具有 解热作用。研究发现大鼠口服水杨苷元，血浆中水杨酸浓度马上增加。,（2）番泻苷（sennoside） 来源于大黄、番泻叶等常用中药。属于蒽醌苷类，本身无导泻活 性，口服后在小肠不被吸收，进入大肠经肠道菌丛水解为苷元后才 出现泻下作用。研究表明，给小鼠静注番泻苷40mg/kg，无泻下作 用，而经口服则有100的泻下效果；将番泻苷及其各种可能的分 解产物直接给入盲肠，以代谢物大黄酸蒽酮（rheinanthrone）的 泻下活性最强。,举例：,用氯霉素抑制肠道菌丛后，对大黄酸蒽酮的泻下 活性无影响，但使番泻苷的泻下活性大大降低，且 这种减弱的程度与大黄酸蒽酮生成量的减少相一致。,另外，给予番泻苷后大黄酸蒽酮的检出部位与番泻 苷的作用部位相一致，由以上资料足以证明番泻苷的 真正泻下活性成分是大黄酸蒽酮。,举例：,大黄酸蒽酮在有氧环境中很不稳定，易为空气中的氧不可逆地 氧化成无泻下活性的大黄酸，因此大黄酸蒽酮仅在消化道厌氧 条件下生成。由于其不稳定，难以将大黄酸蒽酮制成药品直接 给药；而番泻苷由于其脂溶性强，口服后在消化道上部吸收难 以到达大肠发挥泻下作用。,因此番泻苷是大黄酸蒽酮的天然载体，是一种前体药物， 具有靶向给药系统的性质，即以番泻苷的形式将大黄酸蒽 酮输送至大肠，再利用肠道细菌的代谢作用，释放出大黄 酸蒽酮发挥泻下作用。,举例：,（3）芍药苷（paeoniflorin） 芍药苷来源于白芍等中药，化学上属于单萜烯苷。用来自人粪便的 细菌混合物以及各种已经鉴定的人体肠道特定菌体与芍药苷共同孵育 ，经光谱、色谱、核磁共振以及X射线衍射法和化学法证明芍药苷在 肠道菌丛下生成4种代谢产物。分别命名为芍药代谢物I-IV，其中以芍 药代谢物I为主要产物。,药效学研究表明，芍药代谢物I对戊四唑痉挛呈现较强的抑制作用， 其ED50为41.3mg/kg，而原药芍药苷的ED50为100mg/kg以上， 说明该代谢物抗惊厥作用较原药强2.5倍，肠道菌丛代谢芍药苷后 产生新的药效更强的成分。,举例：,临床前药动学研究在新药研究中的作用 通过对先导化合物体内过程评价，初步判断是否具有进一步开发研究的必要，参与先导化合物的初步筛选 通过对药物动力学规律的揭示为药物剂型选择、剂型设计提供依据，并提供制剂体内质量评价的指标与方法,新药临床前药动学研究,通过测定体液、组织和器官中的药物浓度，分析药物效应、药物毒性与体内药物浓度间的相关关系，进行药物体内分布与药物效应靶器官相关性分析 通过对不同种属动物体内过程评价，了解药物体内过程的种属差异，为药物药效种属差异的分析提供依据 通过对动物体内过程规律的认识，为新药临床药物动力学、药效学、毒理学研究及临床应用提供依据,临床前药物动力学研究的内容 药物吸收研究：(血管外给药) 有助于药物的结构设计、处方筛选、工艺优化等 药物组织分布研究:研究试验药物在实验动物体内的分布规律、蓄积情况、主要蓄积的器官或组织、蓄积程度等 血浆蛋白结合研究:包括结合机制、潜在的结合相互作用、血浆蛋白结合对膜转运的影响等研究内容, 测定血浆蛋白结合率,药物生物转化研究:对于创新药物,需了解在体内的代谢(生物转化)情况。在新药申报生产前应尽可能阐明主要代谢物的可能代谢途径及其结构, 并研究其转化量；对有药理活性或毒理活性的主要活性代谢物，需进行动力学分析 药物排泄研究:目的是确定药物的排泄途径、排泄速率和各排泄途径的排泄量,试验材料与方法 动物选择：采用成年、健康动物，常用大鼠、小鼠、兔、豚鼠、狗等。动物进实验室应饲养35天再开始实验 实验药品：应提供名称、批号、纯度、来及配制方法等 给药途径：应与临床上使用一致 试验剂量：至少应设3个剂量组，其中1个剂量应相当于药效学试验有效剂量，高剂量一般接近于最大耐受量（MTD）,试验部分 血药浓度-时间曲线：取样点的设计应兼顾到吸收相、分布相和消除相，根据研究样品的特性，取样点通常为913个不等 组织分布试验：一般选用小鼠或大鼠，给药后分别在吸收相、分布相和消除相各选一个时间点取样，测定各重要器官和组织中的浓度，了解药物在体内的主要分布组织，特别是效应靶器官和毒性靶器官的分布,排泄试验：一般选用小鼠或大鼠，给药后按一定的时间间隔分段收集尿液、粪便和大鼠的胆汁，测定药物在其中的排泄量，以确定药物的排泄途径、速度。 血浆药物蛋白结合：平衡透析法、超滤过法、分配平衡法、凝胶过滤法等，可选用一种方法至少进行3个浓度的血浆蛋白结合率试验 结构转化试验 药物对代谢酶活性的影响,新药临床药物动力学研究,一、研究内容 新药期临床试验中健康受试者的药动学研究 单次给药的药动学研究 多次给药的药动学研究,期或期临床试验的研究内容,新药在相应病人体内的药物动力学研究，包括有单次给药和多次给药的药物动力学研究，以了解病理状态对新药体内过程的影响 如新药为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行消除，则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药物动力学的研究 可选择性地进行新药与其它药物在体内过程的相互作用研究、新药特殊药动学研究、群体药动学的研究、特殊人群的药动学研究及人体内血药浓度和临床药物效应相关性的研究,二、期临床试验设计 单次给药 受试者812人 药物剂量：一般选用低、中、高3种剂量，高剂量必须小于人的最大耐受剂量 研究步骤：受试者在试验前一日进入期临床监护室，晚上进统一清淡饮食，然后禁食10h，不饮水过夜。次日早上空腹口服给药（注射不需空腹），用150200ml温水送服，用药后1h可适量饮水，24h统一清淡饮食。,采样点的确定：服药前采空白血样，在血药浓度时间曲线峰前部至少取4个点，峰后取6个以上点，共为1113个采样点，至少应有35个消除半衰期 药动学参数的估算：主要软件NONLIN, NOMEM, 3P87, 3P97, NDST21, DAS, APK等软件，注意合法性，合理性，公认性 为新药申报提供数据,多次给药 受试者的选择和要求 试验药物剂量 研究步骤：受试者早中晚三餐均应统一饮食 采样点的确定：根据单剂量求得的半衰期，估算新药可能达到稳态浓度的时间，当确定已达稳态，在最后一次给药后，采取一系列血样，以测定稳态血药浓度-时间曲线 药代动力学参数的计算 为新药申报提供数据,二类中药新药不是单体成分，但其主要药效成分基本清楚。 新药审批办法规定，中药材。天然药物、中药复方中提 取的有效部位系指提取的非单一化学成分，如总黄酮、总生 物碱等，有效部位含量一般不低于50；,中药注射剂的组分可以是有效成分或有效部位、单方或 复方等，但注射剂的主要成分必须基本清楚。因此，对二 类中药进行药物动力学研究，其难度较三类中药新药小。,（二）中药药物动力学与二类中药新药研究,二类中药新药CBN（主要有三七皂苷、葛根黄酮等组成）冻干粉注射剂 1、材料与方法 1.1药品：CBN冻干粉注射剂 1.2动物：KM小鼠，非近交系封闭群 1.3仪器：荧光分光光度计，高效液相色谱等 1.4方法 1.4.1小鼠全血CBN浓度测定（荧光法） 不同剂量、不同时间取样测定 1.4.2家兔全血CBN中葛根素（PU）及人参皂苷Rg1（G-Rg1）（HPLC） 不同剂量、不同时间采血取样测定 1.4.3小鼠急性死亡率法估算CBN药物动力学参数（毒性累积法） 1.5数据处理,举例,2、结果,CBN为三七皂苷、葛根黄酮组成的有效部位复方注射剂，以 其主要活性成分葛根素和人参皂苷Rg1为测试成分进行血药浓 度测定。同时由于CBN含多种荧